Publisher

National Public Health Institute
Original page

(geenitutkimus), articles

Julkaistu 8.2.2008

Sytokiinin sitouduttua kohdesolunsa pinnalla olevaan tunnistusmolekyyliin eli sytokiinireseptoriin käynnistyy monivaiheinen signaalivälitys. Signaalivälitysreitit muodostuvat lukuisista vuorovaikutteisista molekyyleistä. Näitä ovat reseptoreiden adapterimolekyylit ja erilaiset aktivoivat tai inhiboivat entsyymit kuten transkriptiotekijät. Signaali kuljetaan solun tumaan transkriptiotekijöiden toimesta. Tumassa transkriptiotekijät sitoutuvat sytokiinin kohdegeenin säätelyalueelle käynnistäen geeniluennan. Sen seurauksena solu alkaa tuottaa sytokiinin kohdegeenin koodaamaa proteiinia.

Infektioimmunologian laboratoriossa olemme tutkineet sytokiinien signaalivälitysreittejä ja selvittäneet eri sytokiinien vaikutusta immuunijärjestelmän solujen geeniluentaan. Olemme osoittaneet, miten sytokiinit säätelevät STAT- ja IRF-transkriptioperheiden proteiinien ilmentymistä ihmisen valkosoluissa. Lisäämällä näiden transkriptiotekijöiden ilmentymistä, sytokiinit saavat solut tuottamaan monia proteiineja, joita tarvitaan elimistön puolustautuessa haitallisia mikrobeja vastaan.

Erityisen mielenkiintoisia tuloksia olemme saaneet sytokiinien yhteisvaikutuksia koskevista tutkimuksistamme. Niistä on selvinnyt, että makrofagien ja dendriittisolujen tuottamat alfainterferoni ja interleukiini-18 (IL-18) vahvistavat toistensa kykyä saada luonnolliset tappajasolut (NK-solut) ja T-solut tuottamaan gammainterferonia. Yhteisvaikutuksen taustalla on sytokiinien kyky aktivoida erityisiä transkriptiotekijöitä. Havaitsimme, että alfainterferoni säätelee STAT-proteiinien välityksellä myös IL-21:n tuotantoa NK- ja T-soluista. IL-21 puolestaan lisää yhdessä IL-15:n ja IL-18:n kanssa gammainterferonin eritystä samoista soluista. Tämäkin sytokiinien synergistisen eli toinen toisensa toimintaa vahvistavan vaikutuksen selityksenä on STAT-proteiinien aktivaatio.

Useat tutkimuksemme osoittavat, että alfainterferoni erityisen tärkeä tekijä luonnollisen immuunivasteen muodostumisessa. Vaikuttamalla sytokiinien signaalivälitysmolekyylien ilmentymiseen, se säätelee monien sytokiinien ja niiden reseptorien ilmentymistä mikrobi-infektioiden aikana. Alfainterferoni myös tehostaa puolustusjärjestelmän solujen kykyä tunnistaa haitallisia mikrobeja. Se saa makrofagit ja dendriittisolut ilmentämään ns. hahmontunnistusreseptoreita , joiden välityksellä nämä puolustussolut tunnistavat mikrobeita. Sen lisäksi, että näimme alfainterferonin kasvattavan itse hahmontunnistusreseptorien määrää soluissa, havaitsimme sen lisäävän reseptoreiden signaalivälitysreittien molekyylien ilmentymistä. Olemme osoittaneet, että RIG-I:n kaltaisten helikaasien signaalivälitysreitti on tärkeä influenssaviruksen torjumiseksi. Nyt tutkimme Tollin kaltaisten reseptorien signaalivälitysreitin merkitystä virusten laukaisemassa sytokiinivälitteisessä immuunivasteessa.

Tutkimuksesta julkaistut alkuperäisartikkelit ja opinnäytteet

Alkuperäisartikkeleita

Strengell M., Lehtonen A., Matikainen S. and Julkunen I. IL-21 enhances SOCS gene expression and inhibits LPS-induced cutokine production in human monocyte-derived dendritic cells. J. Leukoc. Biol. 79, 1279-1285, 2006.

Matikainen S., Sirén J., Tissari J., Veckman V., Pirhonen J., Severa M., Sun Q., Lin R., Meri S., Hiscott J., Uzé G. and Julkunen I. TNF-a enhances influenza A virus-induced expression of antiviral cytokines by activating RIG-I gene expression. J. Virol., 80, 3515-3522, 2006.

Veckman V., Österlund P., Fagerlund R., Melén K., Matikainen S. and Julkunen I. TNF-a and IFN-a pretreatment enhances influenza A virus-induced chemokine gene expression in lung epithelial cells. Virology, 345, 96-104, 2006

Lehtonen A., Veckman V., Nikula T., Lahesmaa R., Kinnunen L., Matikainen S. and Julkunen I. Regulated expression of interferon regulatory factor (IRF) 4 during differentiation of human dendritic cells and macrophages. J. Immunol., 175, 6570-6579, 2005

Tissari J., Sirén J., Meri S., Julkunen I. and Matikainen S. IFN-a enhances TLR3-mediated antiviral cytokine expression in human endothelial and epithelial cells by upregulating TLR3 expression. J. Immunol. 174, 4289-4294, 2005.

Sirén J., Pirhonen J., Julkunen I. and Matikainen S. IFN-a regulates TLR-dependent gene expression of IFN-a , IFN-b, IL-28 and IL-29. J. Immunol. 174, 1932-1937, 2005.

Sirén J., Sareneva T., Pirhonen J., Strengell M., Veckman V., Julkunen I. and Matikainen S. Cytokine and contact-dependent activation of natural killer cells by influenza A or Sendai virus-infected macrophages. J. Gen. Virol. 85, 2357-2364, 2004.

Strengell M., Julkunen I. and Matikainen S. IFN-a regulates IL-21 and IL-21R expression in human NK and T cells. J. Leukocyte Biol. 76, 416-422, 2004.

Lehtonen A., Lund R., Lahesmaa R., Julkunen I., Sareneva T. and Matikainen S. IFN-a and IL-12 induce IFN regulatory factor 4 (IRF-4) and IRF-8 gene expression in human NK and T cells. Cytokine 24, 81-90 2003.

Strengell M., Matikainen S., Sirén J., Foster D., Julkunen I. and Sareneva T. IL-21 in synergy with IL-15 or IL-18 enhances IFN-g production in human NK and T cells. J. Immunol. 170, 5464-5469, 2003

Strengell M., Sareneva T., Foster D., Julkunen I. and Matikainen S. IL-21 upregulates the expression of genes associated with innate immunity and Th1 response. J. Immunol. 169, 3600-3605, 2002.

Lehtonen A., Matikainen S., Miettinen M. and Julkunen I. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)-induced STAT5 activation and target-gene expression during human monocyte/macrophage differentiation. J. Leukocyte Biol. 71, 511-519, 2002.

Matikainen S., Paananen A., Miettinen M., Kurimoto M., Timonen T. Julkunen I. and Sareneva T. IFN-a and IL-18 synergistically enhance IFN-g production in human NK cells: differential regulation of STAT4 activation and IFN-g gene expression by IFN-a and IL-12 . Eur. J. Immunol. 31, 2236-2245, 2001.

Miettinen M., Sareneva T., Julkunen I. and Matikainen S. IFN-a activates Toll-like receptor gene expression in viral infections. Genes Immun. 2, 349-355, 2001.

Melén K., Kinnunen L. and Julkunen I. Arginine/lysine-rich structural element is involved in IFN-induced nuclear import of STATs. J. Biol. Chem. 276, 16447-16455, 2001.

Melén K., Keskinen P., Lehtonen A. and Julkunen I. Interferon-induced gene expression and signaling in human hepatoma cell lines. J. Hepatol. 33, 764-772, 2000.

Nyman T. S., Matikainen S., Sareneva T., Julkunen I. and Kalkkinen N. Proteome analysis reveals ubiquitin conjugating enzymes to be a new family of IFN-a-inducible genes. Eur. J. Biochem. 267, 4011-4019, 2000.

Matikainen S., Sareneva T., Ronni T., Lehtonen A., Koskinen P.J. and Julkunen I. IFN-a activates multiple STAT proteins and upregulates proliferation associated IL-2Ra, c-myc and pim-1 genes in human T cells. Blood 93, 1980-1991, 1999.

Sareneva T., Julkunen I. and Matikainen S. IFN-a and IL-12 induce IL-18 receptor gene expression in human NK and T cells. J. Immunol. 165, 1933-1938, 2000.

Ronni T., Matikainen S., Lehtonen A., Palvimo J., van Eylen F., Dellis J., Content J., Goetsky J-F., Horisberger M., and Julkunen I. The promixal ISRE elements are essential for IFN-responsiveness: A structural and functional analysis of human MxA promoter. J. Interferon Cytokine Res. 18, 773-781, 1998.

Sareneva T., Matikainen S., Kurimoto M. and Julkunen I. Influenza A virus-induced IFN-a/b and IL-18 synergistically enhance IFN-g gene expression in T cells. J. Immunol. 160, 6032-6038, 1998

Lehtonen A., Matikainen S. and Julkunen I. Interferons upregulate STAT1, STAT2 and IRF family transcription factor gene expression in human peripheral blood mononuclear cells and macrophages. J. Immunol. 159, 794-803, 1997.

Keskinen P., Ronni T., Matikainen S., Lehtonen A. and Julkunen I. Interferon and influenza A virus regulation of HLA class I and II gene expression in peripheral blood mononuclear cells. Immunology 91, 421-429, 1997.

Matikainen S., Ronni T., Lehtonen A., Sareneva T., Melèn K., Nordling S., Levy D.E. and Julkunen I. Retinoic acid induces signal transducer and activator of transcription (STAT) 1, STAT2 and p48 expression in myeloid leukemia cells and enhances their responsiveness to interferons. Cell Growth Differ. 8, 687-698, 1997.

Cantell, K & Pirhonen, J: IFN-g enhances production of IFN-a in human macrophages but not in monocytes. J. Interferon Res. 16:461-463, 1996.

Sareneva T., Mörtz E., Tölö H., Roepstorff P. and Julkunen I. Biosynthesis and N-glycosylation of human interferon-g. Asn25 and Asn97 differ markedly in how efficiently they are glycosylated and in their oligosaccharide composition. Eur. J. Biochem. 242, 191-200, 1996.

Melèn K., Keskinen P., Ronni T., Sareneva T., Lounatmaa K. and Julkunen I. Human MxB protein, an IFN-a-inducible GTPase contains a nuclear targeting signal and is localized to the chromatin structures in the cell nucleus. J. Biol. Chem. 271, 23478-23486, 1996.

Matikainen S., Ronni T., Hurme M., Pine R., and Julkunen I. Retinoic acid activates interferon regulatory factor 1 gene expression in myeloid cells. Blood 88, 114-123, 1996.

Sareneva T., Pirhonen J., Cantell K. and Julkunen I. N-glycosylation of human interferon-g: glycans at Asn-25 are critical for protease resistance. Biochem. J. 308, 9-14, 1995.

Melèn K. and Julkunen I. Mutational analysis of interferon-induced murine Mx1 protein. GTPase domain is essential for anti-influenza activity. Virology 205, 269-279, 1994.

Melèn K., Ronni T., Lotta T. and Julkunen I. Enzymatic characterization of interferon-induced antiviral GTPases, murine Mx1 and human MxA proteins. J. Biol. Chem. 269, 2009-2015, 1994.

Sareneva T., Pirhonen J., Cantell K., Kalkkinen N. and Julkunen I., Effect of N-linked glycosylation in the synthesis, dimerization and secretion of recombinant human IFN-g. Biochem. J. 303, 831-840, 1994.

Sareneva T., Cantell K., Pyhälä L., Pirhonen J. and Julkunen I. Pharmacokinetics of differentially glycosylated IFN-g in rabbits. J. Interferon Res. 13, 267-269, 1993.

Ronni T., Melèn K., Malygin A. and Julkunen I. Control of interferon-inducible MxA expression in human cells. J. Immunol. 150, 1715-1726, 1993.

Melèn K., Ronni T., Broni B., Krug R.M., vonBonsdorff C.H. and Julkunen I. Interferon induced Mx proteins form oligomers and contain a putative leucine zipper. J. Biol. Chem. 267, 25898-25907, 1992

Cantell K., Hirvonen S., Sareneva T., Pirhonen T. and Julkunen I. Differential inactivation of interferons by a protease from human granylocytes. J. Interferon Res. 12, 177-183, 1992.

Väitöskirjat

Strengell, Mari: Role of IL-21 in regulation of leukocyte functions. Publications of the National Public Health Institute A 20 / 2005.

Lehtonen, Anne: Expression and activation of STAT and IRF family transcription factors in mononuclear leukocytes. Publications of the National Public Health Institute A 15 / 2004.

Sareneva, Timo: Gene expression and biosynthesis of human interferon- gamma. Publications of the National Public Health Institute A 10 / 1998.

Ronni, Tapani: Regulation of interferon-inducible antiviral gene expression in human cells. Publications of the National Public Health Institute A 3 / 1997.

Melén, Krister: Mx proteins: Structure-function relationships of interferon-alpha/beta-inducible GTPases. Publications of the National Public Health Institute A 13 / 1996.

Matikainen, Sampsa: Regulation of gene expression by retinoic acid in myeloid leukemia cells. Publications of the National Public Health Institute A 7 / 1995.

Pro gradu- työt

Sirén, Jukka: Th1-tyypin sytokiinien rooli IFN-gamma-geenin aktivaatiossa. Helsingin yliopisto. Biotieteiden laitos, Yleisen mikrobiologian osasto. 2003.

Lehtonen, Anne: Interferonispesifisten transkriptiotekijöiden ekspressio ihmisen veren mononukleaarisoluissa. Helsingin yliopisto, Biotieteiden laitos, Perinnöllisyystieteen osasto, 1997.

Pirhonen, Jaana: Gammainterferonin hiilihydraattiosien merkitys. Helsingin yliopisto, Biotieteiden laitos, Eläinfysiologian osasto, 1995.