Publisher

National Public Health Institute
Original page

(orsaker), dendritic cells, hypersensitivity, T-Lymphocytes

Julkaistu 11.4.2006

Allergioiden syitä etsimässä

Allergian molekyylitason mekanismeista

Allergioiden nopean yleistymisen on arveltu selittyvän ns. hygieniahypoteesin avulla. Hypoteesin mukaan nykypäivän ylipuhdas elinympäristö ja lapsuusiän vakavien infektiosairauksien väheneminen on johtanut siihen, että immuunipuolustus kypsyy virheellisesti ja suuntautuu vaarattomia ympäristön valkuaisaineita kohtaan aiheuttaen allergiaa.

Vaikka hygieniahypoteesin epidemiologinen näyttö on saanut viime vuosina vakuuttavaa tukea, hypoteesin molekyylitason mekanismeista tiedetään edelleen melko vähän.

Atooppinen allergia aiheutuu Th2-immuunivasteen yliaktivaatiosta

Tutkijayhteisössä vallitsee yhteisymmärrys siitä, että ns. Th2-immuunivasteen aktivoituminen näyttelee keskeistä roolia allergisen reaktiotavan kehittymisessä. Th2-vasteella tarkoitetaan T-auttajasolujen erilaistumista IL-4- ja IL-13-välittäjäaineita (sytokiineja) tuottaviksi soluiksi. Th2-auttajasolut vuorostaan mahdollistavat sen, että elimistön B-solut alkavat tuottaa IgE-vasta-aineita.

Kun allergiaan taipuvainen henkilö altistuu ensimmäistä kertaa ympäristön valkuaisaineille, hänen elimistönsä alkaa tuottaa kyseisiä valkuaisaineita (allergeeneja) tunnistavia Th2-auttajasoluja sekä IgE-vasta-aineita. Elimistö herkistyy ja on siten valmiustilassa kohtaamaan samoja allergeeneja uudelleen. Kun herkistynyt ihminen kohtaa myöhemmin samoja allergeeneja, niitä tunnistavat IgE-vasta-aineet laukaisevat reaktioketjun, joka aikaansaa allergiaoireet. Altistumistiestä riippuen oireita voi ilmetä mm. ihossa, hengitysteissä ja ruoansulatuselimistössä.

Kuva 1. Yksinkertaistettu kaavakuva allergisen immuunivasteen synnystä.

Dendriittiset solut ohjaavat Th2-immuunivasteen kehittymistä

Luonnollinen immuniteetti (innate immunity) on evolutiivisesti katsoen immuunipuolustuksen vanhin osa. Sen tehtävänä on huolehtia etulinjan puolustuksesta mikrobeja vastaan. Luonnolliseen immuniteettiin kuuluvat dendriittiset solut muodostavat sillan luonnollisen ja hankitun immuniteetin välille (adaptive immunity). Dendriittiset solut fagosytoivat elimistöön tunkeutuneen vieraan orgaanisen materiaalin, pilkkovat sen entsymaattisesti, ja esittelevät valkuaisaineiden palasia naiiveille, erilaistumattomille T-soluille (kuva 1). Antigeeniesittely saa aikaan T-solujen aktivoitumisen ja antigeenispesifisten T-solujen muodostumisen (hankittu immuniteetti).

Dendriittisillä soluilla on pinnallaan useita tunnistereseptoreita (pattern recognition receptors, PRRs), jotka tunnistavat mm. mikrobien pintarakenteita. Laajimman ja parhaiten tutkitun ryhmän muodostavat TL (Toll-like) -reseptorit. Varhaisimpana hypoteesina esitettiin, että mikrobialtistus ja siitä johtuva luonnollisen immuniteetin aktivaatio aiheuttaa dendriittisissä soluissa IL-12-sytokiinin erittymisen. IL-12:n erittyminen antigeeniesittelyn yhteydessä ohjaa erilaistumattomien T-solujen kehittymistä Th1-soluiksi. Koska Th1-solujen on osoitettu solukokeissa hillitsevän Th2-solujen muodostumista, oletettiin, että infektioiden vähentymisestä aiheutuva puutteellinen Th1-immuniteetti on johtanut allergioiden yleistymiseen. Hypoteesia vastaan on kuitenkin osoitettu voimakasta kritiikkiä, koska allergioiden yleistymisen myötä myös Th1-vasteeseen liittyvät sairaudet, kuten diabetes, ovat lisääntyneet voimakkaasti.

Vaihtoehtoisena hypoteesina on esitetty, että tiettyjen TLR-reseptorien aktivoituminen antigeeniesittelyn yhteydessä aiheuttaa IL-10-sytokiinin erittymisen dendriittisistä soluista. IL-10-sytokiinin on havaittu useissa tutkimuksissa suosivan Th2-vasteen muodostumista, joskaan sen merkitys ei ole yksiselitteinen. IL-10 on liitetty viimeaikoina voimakkaasti myös T-säätelysolujen toimintaan. On myös viitteitä siitä, että tietyt dendriittisten solujen alatyypit ohjaisivat Th2-vasteen kehittymistä. Uusimmat tutkimustulokset näyttävät kuitenkin puoltavan ajatusta, että dendriittisten solujen alatyypit osallistuisivat erityisesti toleranssin, eivät niinkään Th2-vasteen muodostumiseen.

T-säätelysolut hillitsevät allergista tulehdusta

T-säätelysolut estävät tehokkaasti T-solujen aktivoitumista. T-säätelysolujen tutkiminen oli aiemmin erittäin vaikeaa niihin liittyvän merkkimolekyylin puuttumisen vuoksi. Vuonna 1995 osoitettiin, että CD25+ T-soluilla on tärkeä merkitys autoimmuunitautien kehittymisessä. Poistamalla CD25+ T-soluja hiiren elimistöstä hiiriin kehittyi vakava autoimmuunitauti. Pian huomattiin, että CD25-pintaproteiini ei esiinny kuitenkaan ainoastaan T-säätelysoluissa, vaan käytännössä kaikissa aktivoituneissa T-soluissa. CD25-pintaproteiini ei ollut siten käyttökelpoinen T-säätelysolujen tunnistamiseen. Myöhemmin osoitettiin, että Foxp3-transkriptiotekijä liittyy spesifisesti CD4+ CD25+ T-säätelysoluihin ja soveltuu siten T-säätelysolujen merkkimolekyyliksi.

Koska myös autoimmuunisairaudet, kuten diabetes, ovat lisääntyneet rinta rinnan allergioiden kanssa, on ajateltu että T-säätelysolujen virheellinen toiminta selittäisi sekä allergioiden että autoimmuunitautien voimakkaan lisääntymisen. Useissa tutkimuksissa on osoitettu, että T-säätelysolut osallistuvat allergisen reaktion säätelyyn. Mikäli allergeeni-spesifisillä T-säätelysoluilla on merkittävä asema allergisen reaktion hillitsijänä, tulisi tulevaisuuden ehkäisy- ja hoitokokeet suunnata toimenpiteisiin, joilla T-säätelysolujen osuutta voitaisiin lisätä elimistössä.

Altistumisreitti vaikuttaa oleellisesti herkistymiseen

On selvää, että astmaatikot saavat hengitystieoireita, kun he hengittävät allergeeneja sisältävää ilmaa. Ei ole kuitenkaan varmuutta siitä, miten astmaatikkojen herkistyminen on tapahtunut. Suomessa on tutkittu herkistymisreitin merkitystä allergisen astman kehittymiseen (1). Hiiriä herkistettiin kerran viikossa neljän viikon ajan allergeeniuutteella joko ihon tai hengitysteidenkautta. Viikon kuluttua viimeisestä herkistämisestä hiirten annettiin hengittää samaa allergeeniuutetta.

Tutkimuksessa osoitettiin, että ihon kautta tapahtuva toistuva altistuminen allergeeneille aiheuttaa voimakkaat astmaoireet ja Th2-tyyppisen keuhkotulehduksen syntymisen, kun altistuneiden hiirien annetaan hengittää allergeeniuutetta. Sitä vastoin hengitysteiden kautta tapahtuva toistuva altistaminen ei aiheuttanut herkistymistä. Päin vastoin, toistuva hegitystiealtistaminen aiheutti aktiivisen toleranssireaktion hengitysteissä. Ihon kautta tapahtuva herkistyminen saattaa siten olla merkittävä tekijä allergisten astman synnyssä ja kehittymisessä.

Allergiatutkimuksen tulevaisuus

Tulevaisuuden allergiatutkimus keskittyy erityisesti allergioiden mekanismien selvittämiseen. Kun mekanismit tunnetaan, voidaan kehittää tehokkaita ja turvallisia täsmälääkkeitä jo allergisoituneiden potilaiden hoitoon. Myös siedätyshoito näyttää lupaavalta tiettyjen allergioiden hoidossa. Toisena tutkimuksen tärkeänä osa-alueena on myös itse herkistymistapahtuman tutkiminen. Luotettava tieto allergisoitumiseen johtavista mekanismeista antaa mahdollisuuksia kehittää uusia ehkäisykeinoja.

Paluuta vanhaan infektiosairauksien kyllästämään maailmaan ei ole, mutta tulevaisuudessa saatetaan immuunipuolustusta kouluttaa turvallisilla mikrobipreparaateilla tai mikrobien osasilla. Tutkimuksen tavoitteena ei saisi olla ainoastaan hoidon kehittäminen vaan allergiaepidemian pysäyttäminen ja sen kääntäminen laskuun.

Harri Alenius
tutkimusprofessori
Työterveyslaitos
Immunotoksikologian huippuyksikkö
etunimi.sukunimi@ttl.fi

Kirjallisuutta

1. Lehto M, Haapakoski R, Wolff H, ym. Cutaneous, but not airway, latex exposure induces allergic lung inflammation and airway hyperreactivity in mice. J Invest Dermatol. 2005;125:962–8.