Tavoite
Tutkimme suomalaiseen tautiperintöön kuuluvan autoimmuunitauti APECED:n geneettistä sekä solu- ja molekyylibiologista taustaa. Päämäärämme on ymmärtää immunologisen toleranssin säätelyä ja sitä kautta valaista yleisten autoimmuunisairauksien syntymekanismeja.

Tutkimus

APECED autoimmuunitauti

Autoimmuunisairaudet, kuten esim. tyypin I diabetes, keliakia, multippeli skleroosi ja nivelreuma, ovat väestössä yleisiä sairauksia, joiden taustalta löytyy ympäristötekijöiden lisäksi useita geenejä. Ryhmämme tutkimuksen kohteena oleva APECED-tauti on harvinainen yhden geenin virheestä johtuva peittyvästi periytyvä autoimmuunitauti ja siten ainutlaatuinen tutkimusmalli autoimmunitaudeille ja immunologiselle toleranssille.

APECED:n taudinkuvan geneettinen tausta

APECED-taudille on ominaista jopa saman perheen sisällä vaihteleva oirekirjo. Osoitimme yli 100:n APECED-potilaan aineistosta AIRE-mutaatioiden lievästi vaikuttavan taudinkuvaan, kun taas tietyt HLA-geenimuodot selvästi altistivat potilaita tietyille autoimmuunioireille. Tulos osoitti, että vaikka APECED on ns. monogeeninen sairaus, useat muutkin geenit muokkaavat ilmiasua.

AIRE proteiinit ja APECED:n molekyylipatogeneesi

APECED-taudin aiheuttaa mutaatio kromosomi 21:ssä sijaitsevassa AIRE-geenissä, joka ohjaa AIRE-proteiinin tuottoa. Soluviljelmissä tuotettu AIRE-proteiini paikantui sekä solulimaan että tumaan, jossa se muodosti tumarakeita. Havaitsimme eri APECED-tautimutaatioiden johtavan erilaisiin molekulaarisiin häiriöihin - proteiinin sijainti solun sisällä oli virheellinen, tai AIRE-proteiinin sitoutuminen itseensä ja muihin proteiineihin oli estynyt. Mutaatioiden seurauksena myös AIRE:n kyky aktivoida RNA-synteesiä heikkeni tai estyi kokonaan. Mutaatioita tutkimalla kartoitimme AIRE-proteiinin tumakuljetuksesta, transaktivaatiosta, multimerisaatiosta ja tumarakeisiin liittymisestä vastaavat osat. Parhaillaan tutkimme AIRE-proteinin sitotumista solun muihin proteiineihin ja molekyylikomplekseihin sekä AIRE-geenin säätelyä.

AIRE:n merkitys toleranssin säätelyssä

Aire-poistogeenisen hiiren eli APECED-eläinmallin avulla selvitämme Aire-proteiinin merkitystä elinten kehityksessä sekä immunologisen toleranssin säätelyssä. APECED-hiiret mahdollistavat myös uusien hoitomuotojen kokeilun.

Tutkimusryhmä

Ulmanen Ismo, vastaava tutkija, dosentti
Pöntynen Nora, FM

Tärkeimmät julkaisut

• Halonen M, Eskelin P, Myhre AG, Perheentupa J, Husebye ES, Kampe O, Rorsman F, Peltonen L, Ulmanen I, Partanen J. (2002) AIRE mutations and human leukocyte antigen genotypes as determinants of the autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy phenotype. J Clin Endocrinol Metab. 87(6):2568-74.
• Halonen, M., Kangas, H., Rüppell, T., Ilmarinen, T., Ollila, J., Kolmer, M., Vihinen, M., Palvimo, J., Saarela, J., Ulmanen, I., Eskelin, P. (2004) APECED-causing mutations in AIRE reveal the functional domains of the protein. Hum Mutat 23(10): 245-257.
• Ilmarinen T., Eskelin P., Halonen M., Rüppell T., Kilpikari R., Duran Torres G., Kangas H. and Ulmanen I. (2005) Functional analysis of SAND mutations in AIRE supports dominant inheritance of the G228W mutation. Hum Mutat 26(4):322-31.
• Ulmanen I, Halonen M, Ilmarinen T, Peltonen L. (2005) Monogenic autoimmune diseases – lessons of self-tolerance. Curr Opin Immunol Dec;17(6):609-15.
• Ilmarinen T., Melen K., Kangas H., Julkunen I., Ulmanen I, and Eskelin P. (2006) The monopartite nuclear localisation signal of autoimmune regulator mediates its nuclear import and interaction with multiple importin a- molecules. FEBS J 273:315-324.
• Pöntynen N, Miettinen A, Arstila T.P, Kämpe O, Alimohammadi M, Vaarala O, Peltonen L, Ulmanen I. (2006) Aire deficient mice do not develop the same profile of tissue-specific autoantibodies as APECED patients. J Autoimmun 27.2.96-104.
• Turunen JA, Wessman M, Frosblom C, Kilpikari R, Parkkonen M, Pöntynen N, Ilmarinen T, Ulmanen I, Peltonen L, Groop PH. (2006) Association analysis of the AIRE and insularin genes in Finnish type 1 diabetic patients. Immunogenetics 58:5-6.
  
• Kekäläinen E, Tuovinen H, Joensuu J, Gylling M, Franssila R, Pöntynen N, Talvensaari K, Perheentupa J, Miettinen A, Arstila TP. (2007) A defect of regulatory T cells in patients with autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy. J Immunol 178:1208-15.
  
• Ilmarinen T, Kangas H, Kytömaa T, Eskelin P, Saharinen J, Seeler J, Tanhuanpää K, Chan FYL, Slattery RM, Alakurtti K, Palvimo JJ, Ulmanen I. (2007) Functional interaction of AIRE with PIAS1 in transcriptional regulation. Mol Immunol, Epub Dec18.