Publisher

National Public Health Institute

Suomessa noin viisi prosenttia keski-ikäisistä ihmisistä sairastaa tyypin 2 diabetesta, kun taas yli 65-vuotiaiden keskuudessa yli neljännes sairastaa tautia. Tyypin 2 diabeteksessa on kaksi tyypillistä piirrettä: insuliiniresistenssi maksassa, lihaksissa, rasvakudoksissa ja haimassa sekä puutteellinen insuliinin eritys haiman beetasoluista. Taudin kehittymiseen vaikuttavat selvästi sekä ympäristötekijät että perinnöllinen alttius. Monet jo tähän mennessä tunnistetut alttiusgeenit ovat avainasemassa soluissa ja säätelevät monia erilaisia prosesseja.

Tyypin 2 diabetes on esimerkki monitekijäisestä taudista eli taudin kehittymiseen vaikuttavat selvästi sekä ympäristötekijät, kuten ylipaino ja liikunnan puute että perinnöllinen alttius. Lihavuuden lisäksi tyypin 2 diabetesta sairastavilla esiintyy korkeaa verenpainetta ja sepelvaltimotautia. Insuliiniresistenssin, korkean verenpaineen, lihavuuden ja kohonneiden rasva-arvojen (hyperlipidemia) yhdistelmää kutsutaan yleisesti nimellä metabolinen oireyhtymä. Henkilöillä, joilla on metabolinen oireyhtymä on korkea riski sairastua tyypin 2 diabetekseen. Tyypin 2 diabetestä sairastavilla on yleensä myös tautia sairastavia lähisukulaisia. Jos henkilöllä on diabetesta sairastava lähisukulainen hänen tautiinsairastumisriskinsä kasvaa kolminkertaiseksi.

Diabeteksen alttiusgeenit ovat yleisiä

Vuonna 1962 James Neel kuvasi tyypin 2 diabeteksen perinnöllisen alttiuden yleisyyttä käsitteellä ’thrifty genotype’. Suomeksi käännettynä tämä on ’säästeliäs perimä’. Hänen ajatuksensa oli, että meidän metsästäjä-kerääjä esi-isämme elivät vuorotellen nälän ja ravinnon runsauden kanssa. Sellaisessa elinympäristössä oli hyödyllistä, että ruuasta saadut sokerit varastoitiin tehokkaasti aina kun ruokaa oli saatavilla. Elinolot siis suosivat geenimuotoja, jotka minimoivat sokerin hukkaa. Nykyään ajatusta on sovellettu koskemaan useaa perintötekijää ja isompaa ryhmää ilmiasuja (korkea verenpaine, lihavuus ja tyypin 2 diabetes). Puhutaan useasta perintötekijästä, joilla ennen oli edullinen vaikutus, mutta jotka nykyisessä hyvin erilaisessa ympäristössä eivät enää ole edullisia.

Tyypin 2 diabeteksen geneettinen tutkimus

Tyypin 2 diabeteksen genetiikkaa on tutkittu jo pitkään, etenkin 1990-luvulta lähtien, käyttäen erilaisia lähestymistapoja ja tutkimusaineistoja eri puolilla maailmaa. Myös Suomessa on meneillään muutama laaja tutkimusprojekti. Kansanterveyslaitoksen tutkimusprojektia johtaa professori Jaakko Tuomilehto, ja sen puitteissa on tutkittu noin 800 perhettä. Kahta muuta projektia johtavat professori Leif Groop Lundin yliopistosta ja professori Markku Laakso Kuopion yliopistosta. Nämä tutkimusprojektit kuuluvat maailmaan laajimpiin, ja ovat jo tähän mennessä tuottaneet uutta tärkeää tietoa tyypin 2 diabetekseen altistavista geeneistä. Geneettisten tutkimusten lisäksi nämä projektit tutkivat sekä ympäristötekijöiden vaikutusta taudin kehittymiseen että ympäristötekijöiden ja perinnöllisten tekijöiden vuorovaikutusta.

Tutkimusmenetelmät ja uudet löydökset

Monitekijäisen taudin alttiusgeenejä voidaan tunnistaa erilaisia lähestymistapoja, kuten DNA- ja kudosnäytteitä sekä eläinmalleja, käyttäen. Nämä lähestymistavat täydentävät toisiaan ja usein niitä käytetään samanaikaisesti.

Kudosnäytteiden tutkimuksessa etsitään geenejä, joiden ilmeneminen eroaa sairailla ja terveillä. Nykyään käytetään mikrosiruja, jolloin samanaikaisesti voidaan tutkia tuhansia eri geenejä. Muun muassa tätä menetelmää käyttäen on havaittu että PGC-1a on pääasiallinen säätelijägeeni, jolla on tärkeä rooli metabolisissa prosesseissa, esimerkiksi lihaksissa tapahtuvassa hengitysketjun energiamolekyylien valmistuksessa glukoosista ja glukoosin tuotannossa maksassa.

Eläinmalleja voidaan hyödyntää tekemällä poistogeenisiä eläimiä eli eläimiä, joista tietty geeni on poistettu tai tuhottu. Eläintä seurataan ja katsotaan kehittyykö sille diabeteksen oireita. Hiiret, joilta PTP1B-geeni on poistettu eivät liho eikä niille kehity insuliiniresistenssiä, vaikka niitä ruokitaan hyvin rasvapitoisella ruualla. PTP1B-geeni säätelee sekä insuliinin että leptiinin viestintää ja vaikuttaa insuliini-herkkyyteen ja ruuan metaboliaan. Tästä johtuen nykyään etsitään lääkeaineita, jotka estäisivät PTP1B:n toimintaa, ja toimisivat siten mahdollisina tyypin 2 diabeteksen ja lihavuuden lääkkeinä.

Mahdollisia alttiusgeenejä voi tutkia myös DNA-tasolla tarkastelemalla geenien polymorfioiden yhteyttä korkeampaan riskiin sairastua tyypin 2 diabetekseen. Haasteena on valita sadoista mahdollisesti glukoosimetaboliaan liittyvistä geeneistä ”oikeat” geenit tutkimukseen. PPARγ:a on tutkittu siksi, että se vaikuttaa rasvasolujen erilaistumiseen ja glukoositasapainoon. Henkilöillä, joilla on PPARg -proteiinissa kohdassa 12 proliinin sijasta alaniini-aminohappo eivät ole yhtä alttiita sairastumaan tyypin 2 diabetekseen.

Perheitä, joissa useampi henkilö sairastaa tyypin 2 diabetesta, voidaan hyödyntää kartoittamalla kaikki 23 kromosomia monimuotoisten perimän merkkien avulla, ja etsimällä kromosomialueita joissa tautia sairastavilla on samanlaiset geenimuodot. Tällä lähestymistavalla voidaan löytää täysin uusia diabetekselle alttistavia geenejä. Esim. calpain-10-geeni on löytynyt tällaisen prosessin kautta. Calpain-10-proteiini pilkkoo muita proteiineja, ja täten joko aktivoi tai inaktivoi niitä. Sillä on todennäköisesti tärkeä rooli haiman beetasolujen eloonjäämisessä.

On myös olemassa perheitä, joissa tyypin 2 diabetekseen sairastuminen tapahtuu jo nuorena, yleensä ennen 25. ikävuotta (= nuoruusiällä alkava aikuistyyppinen diabetes). Näissä perheissä sairastuminen ei riipu ympäristötekijöistä ja kaikki riskigeeniä kantavat sairastavat tautia. Geenit, jotka aiheuttavat tätä tautia, ovat myös mahdollisia alttiusgeenejä yleisempään tyypin 2 diabetekseen. Yksi näistä geeneistä on HNF4A, joka on tärkeä säätelijä soluissa ja osallistuu useisiin prosesseihin, kuten esimerkiksi glukoosimetaboliaan ja insuliinin eritykseen haiman beetasoluista, ja glukoosin tuotantoon maksassa. Mutaatiot, jotka häiritsevät geenin toimintaa, johtavat nuoruusiällä alkavaan aikuistyyppiseen diabetekseen, kun taas tietyt vaihtoehtoiset säätelyalueen geenimuodot liittyvät korkeampaan riskiin sairastua tyypin 2 diabetekseen.

Tulevaisuuden tavoitteita

Vaikka tyypin 2 diabeteksen genetiikkaa on tutkittu jo vuosia, yhtään voimakasvaikutteista geeniä ei ole löytynyt. Sen sijaan on löytynyt useita geenejä, joiden kantajilla riski sairastua tautiin on hieman kohonnut. Monessa tapauksessa löydökset ovat olleet merkittäviä vain yhdessä tai muutamassa tutkimusaineistossa. Tämä on tyypillistä monitekijäisille taudeille, joissa monet ympäristötekijät ja geenit vaikuttavat yhdessä sairauden kehittymiseen. Millainen vuorovaikutus on ympäristotekijöiden ja alttiusgeenien välillä kuuluu tulevaisuuden kuumiin tutkimusaiheisiin. Nähtäväksi myös jää, vaikuttavatko tyypin 2 diabeteksen alttiusgeenit muihin samankaltaisiin tauteihin, kuten lihavuuteen, hyperlipidemiaan, korkeaan verenpaineseen ja sepelvaltimotauteihin. Tämä on hyvin mahdollista, koska monet jo tähän mennessä tunnistetut alttiusgeenit ovat avainasemassa soluissa ja säätelevät monia erilaisia prosesseja. Vie kuitenkin vielä aikaa ennen kuin uudet tehokkaat lääkkeet tai hoitokeinot ovat saatavilla. Terveellinen elämäntapa on yhä paras tapa vähentää tyypin 2 diabeteksen riskiä.

Kaisa Silander KTL, molekyylilääketieteen osasto