Toiminta-ajatus
Tutkimusryhmä karakterisoi uusia säätelymekanismeja, joita solumme käyttävät rasva-ainetasapainonsa ylläpitämiseksi sekä rasva-ainestatuksensa ja muiden elintärkeiden toimintojensa, kuten kalvoliikenne ja signalointi, välisen integraation luomiseksi. Työ tähtää uusien sydän-ja verisuonitautien syntyyn vaikuttavien mekanismien tunnistamiseen ja pitkällä tähtäimellä näiden sairauksien ehkäisyyn ja hoitoon soveltuvien menetelmien kehittämiseen.

Tutkimus

Ryhmän tämänhetkinen päähanke käsittelee mekanismeja, joiden avulla solu havainnoi muutoksia rasva-ainekoostumuksessaan ja säätelee sen mukaisesti (i) lipidiaineenvaihdunnan geenien ilmentymistä ja entsyymien aktiivisuuksia sekä (ii) muita prosesseja, joihin solun kalvojen lipidikoostumus olennaisesti vaikuttaa. Tällaisia ovat mm. solunsisäinen kalvoliikenne, joka kuljettaa molekyylejä soluorganellien välillä, ja signaalien välitys solukalvon läpi. Oksysterolit eli hapettuneet kolesterolijohdannaiset ovat erittäin tehokkaita solun rasva-aineenvaihdunnan säätelijöitä. Niillä on myös joukko muita vaikutuksia, mm. solujen elinkykyyn ja signalointi- sekä erilaistumisprosesseihin, ja niitä löytyy runsaina verisuonten seinämien valtimonkovettumistautivaurioissa. Olemme tunnistaneet ihmisen 12-jäsenisen geeniperheen, joka koodaa oksysteroleita sitovia, ns. ORP-proteiineja. Työmme keskittyy selvittämään näiden proteiinien toimintaa solujen rasva-aineenvaihdunnan säätelyssä ja valtimonkovettumistaudin synnyssä sekä niiden geneettisen variaation mahdollista roolia rasva-aineenvaihdunnan häiriötiloissa.. Tutkimme myös ko. proteiinien laajempia toiminnallisia yhteyksiä, mm. niiden roolia solunsisäisissä kuljetustapahtumissa ja syöjäsolujen tulehdusfunktioissa. Käytämme työssä laajaa menetelmäspektriä molekyyli/solubiologian lähestymistavoista eläinmalleihin ja ihmisgenetiikkaan.

Tutkimusryhmä

Olkkonen Vesa, FT, dos.
Beaslas Olivier, FT
Hynynen Riikka, FM
Perttilä Julia, FT
Puomilahti Seija, laborantti
Ranta Pirjo, laborantti
Vihervaara Terhi, FM
You Zhou, FM

Tärkeimmät julkaisut

• Olkkonen, V.M. and Ikonen, E. (2000) Genetic defects of intracellular-membrane transport. New Engl. J. Med. 343, 1095-1104. PubMed
  
• Lehto, M., Laitinen, S., Chinetti, G., Johansson, M., Ehnholm, C., Staels, B., Ikonen, E. and Olkkonen, V.M. (2001) The OSBP-related protein family in humans . J. Lipid Res. 42, 1203-1213. PubMed
  
• Johansson, M., Bocher, V., Lehto, M., Chinetti, G., Kuismanen, E., Ehnholm. C., Staels, B. and Olkkonen, V.M. (2003) The two variants of OSBP-related protein-1 (ORP1) display different tissue expression patterns, have different intracellular localization, and are functionally distinct. Mol. Biol. Cell 14, 903-915. PubMed
  
• Hynynen, R., Laitinen, S., Käkelä, R., Tanhuanpää, K., Lusa, S., Ehnholm. C., Somerharju, P., Ikonen E. and Olkkonen, V.M. (2005) Overexpression of OSBP-related protein 2 (ORP2) induces changes in cellular cholesterol metabolism and enhances endocytosis. Biochem 390, 273-283. PubMed
  
• Johansson, M., Lehto, M., Tanhuanpää, K., Cover, T.L., and Olkkonen, V.M. (2005) The Oxysterol-binding Protein Homologue ORP1L Interacts with Rab7 and Alters Functional Properties of the Late Endocytic Compartments. Mol Biol Cell. 16, 5480-5492. PubMed
  
• Johansson, M., Rocha, N., Zwart, W., Jordens, I., Janssen, L., Kuijl, C., Olkkonen, V.M. and Neefjes, J. (2007) Activation of endosomal dynein motors by stepwise assembly of Rab7-RILP-p150Glued, ORP1L and the receptor bIII spectrin. J. Cell Biol. 176, 459-71. PubMed
  
• Lam PP, Hyvärinen K, Kauppi M, Cosen-Binker L, Laitinen S, Keränen S, Gaisano HY, Olkkonen VM. (2007) A cytosolic splice variant of Cab45 interacts with Munc18b and impacts on amylase secretion by pancreatic acini. Mol Biol Cell 18:2473-80. PubMed
  
• Siggins S, Bykov I, Hermansson M, Somerharju P, Lindros K, Miettinen TA, Jauhiainen M, Olkkonen VM, Ehnholm C. (2007) Altered hepatic lipid status and apolipoprotein A-I metabolism in mice lacking phospholipid transfer protein. Atherosclerosis 190:114-23. PubMed
  
• Suchanek, M., Hynynen, R., Wohlfahrt, G., Lehto, M., Johansson, M., Saarinen, H., Radzikowska, A., Thiele, C., and Olkkonen, V.M. (2007) The mammalian OSBP-related proteins (ORP) bind 25-hydroxycholesterol in an evolutionarily conserved pocket. Biochem. J. 2007 Aug 1; 405( 3): 473-80. PubMed
  
• Vikstedt R, Metso J, Hakala J, Olkkonen VM, Ehnholm C, Jauhiainen M. (2007) Cholesterol efflux from macrophage foam cells is enhanced by active phospholipid transfer protein through generation of two types of acceptor particles. Biochemistry 46:11979-86. PubMed
  
• Yan, D., Lehto, M., Rasilainen, L., Metso, J., Ehnholm, C., Ylä-Herttuala, S., Jauhiainen, M., and Olkkonen, V.M. (2007) Oxysterol binding protein induces upregulation of SREBP-1c and enhances hepatic lipogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 27, 1108-14. PubMed
  
• Yan, D., Jauhiainen, M., Hildebrand, R.B., van Dijk, K.W., Van Berkel, T.J.C., Ehnholm, C., Van Eck, M., and Olkkonen V.M. (2007) Expression of Human OSBP-Related Protein 1L in Macrophages Enhances Atherosclerotic Lesion Development in LDL Receptor-Deficient Mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Jul; 27( 7): 1618-24. PubMed
• Yan D, Mäyränpää MI, Wong J, Perttilä J, Lehto M, Jauhiainen M, Kovanen PT, Ehnholm C, Brown AJ, Olkkonen VM. (2008) OSBP-related protein 8 (ORP8) suppresses ABCA1 expression and cholesterol efflux from macrophages. J Biol Chem., 2008 Jan 4; 283( 1): 332-40. PubMed
  
• Lehto M, Mäyränpää MI, Pellinen T, Ihalmo P, Lehtonen S, Kovanen PT, Groop PH, Ivaska J, Olkkonen VM. (2008) The R-Ras interaction partner ORP3 regulates cell adhesion. J Cell Sci., 2008 Mar 1;121(Pt 5):695-705. PubMed

Ryhmästä väitelleet

Minna T. Jänis - The High- and Low-activity Forms of Human Plasma Phospholipid Transfer Protein (PLTP). Publication of the National Public Health Institute, University of Helsinki, 2006. (Supervised by Adjunct Professor Matti Jauhiainen, Adjunct Professor Vesa Olkkonen and Research Professor Christian Ehnholm)

Marie Johansson - ORP1L, a New Rab7 Effector and Regulator of Late Endosome Functions. Publication of the National Public Health Institute, University of Helsinki, 2006. (Supervised by Docent Vesa Olkkonen)

Sarah Siggins - Plasma Phospholipid Transfer Protein (PLTP): Quantitation, Biosynthesis, and Involvement in Hepatic Lipid Homeostasis. Publication of the National Public Health Institute, University of Helsinki, 2005. (Supervised by Docent Vesa Olkkonen, Docent Matti Jauhiainen and Professor Christian Ehnholm)

Maria Kauppi - Functional Characterisation Of Rab22a And Munc18b, Two Proteins Regulating Vesicle Transport In Mammalian Cells. Publication of the National Public Health Institute, University of Helsinki, 2004. (Supervised by Docent Vesa Olkkonen)

Sanna Heino - Transport Of Newly Synthesized Sterols to Extracellular Acceptors. Publication of the National Public Health Institute, University of Jyväskylä, 2003. (Supervised by Docent Elina Ikonen and Docent Vesa Olkkonen)

Sonja Jaari - Proteins Involved In High Density Lipoprotein Metabolism - A Special Reference To Apolipoprotein A-I, Hepatic Lipase And Phospholipid Transfer Protein. Publication of the National Public Health Institute, University of Helsinki, 2002. (Supervised by Docent Matti Jauhiainen and Docent Vesa Olkkonen)

Saara Laitinen - Family Of Human Oxysterol Binding Protein Homologues: ORP2 Is A New Regulator Of Cellular Lipid Metabolism. Publication of the National Public Health Institute, University of Helsinki, 2002. (Supervised by Docent Vesa Olkkonen and Docent Elina Ikonen)

Jarkko Huuskonen - The Phospholipid Transfer Activity And Structural Features Of Human Plasma PLTP. Publication of the National Public Health Institute, University of Helsinki, 1999. (Supervised by Docent Vesa Olkkonen and Docent Matti Jauhiainen)

Kirsi Riento - Characterization Of Munc-18-2, A Mammalian Sec1 Protein. Publication of the National Public Health Institute, University of Helsinki, 1999. (Supervised by Docent Vesa Olkkonen)

Lisätietoja