Publisher

National Public Health Institute

Väitöskirja-artikkeli:

Lihastautien molekyyligenetiikka aukenemassa

Lihastauteja aiheuttavat erityisesti lihassyyn (lihassolun) solukalvon tarttumiskompleksin sekä lihaksen supistumisyksikön molekyylien virheet. Lihastautien molekyyligeneettisen taustan tunteminen mahdollistaa tautien tarkan diagnostiikan ja hoitomenetelmien kehittämisen.

Suomessa noin 5000 ihmisellä on lihassairaus. Periytyvät lihastaudit ovat ilmiasultaan vaihteleva tautiryhmä. Perinteisesti lihastaudit on jaoteltu alaryhmiin heikentyneiden lihasryhmien, ilmenemisiän ja periytymistavan mukaan. Kahden viimeisen vuosikymmenen aikana on pystytty selvittämään monien lihastautien molekyyligeneettistä taustaa. Useiden tautien kohdalla tunnetaan taudin aiheuttavan geenin sijainti kromosomistossa, ja monien tautien kohdalla on myös viallinen geeni ja sen proteiinituote tunnistettu.

Suomalaisilla TMD:tä

Yhdessä lihastautien alalajissa, niin sanotuissa distaalisissa myopatioissa, heikentyvät ja rappeutuvat ensisijaisesti raajojen ääriosien lihakset ja myöhemmin myös muut lihasryhmät voivat heikentyä. 1990-luvun alkupuolella kuvattiin suomalaiseen tautiperimään kuuluva autosomissa vallitsevasti periytyvä tibiaalinen lihasdystrofia (TMD). Tauti ilmenee 30 ikävuoden jälkeen jalkaterän ja varpaiden nostovaikeutena. Taudin edetessä menetetään kyky kävellä kantapäillä ja kävely muuttuu läpsyväksi. Tutkimuksissa voidaan todeta surkastumaa säären etupuolella olevissa lihaksissa. Lihasvaurio voidaan todeta tietokonetomografia- tai magneettitutkimuksissa sekä lihaksen näytepalatutkimuksessa. Suomessa tiedetään olevan ainakin 300 potilasta, mutta todellinen luku lienee yli 700. Tautia esiintyy muutamilla potilailla muualla maailmassa.

TMD:n aiheuttama mutaatio titiinigeenissä

Tässä väitöskirjatutkimuksessa pyrittiin selvittämään suomalaisten distaalimyopatioiden molekyyligeneettistä taustaa. Tutkimuksen alkuvaiheessa tibiaalisen lihasdystrofian aiheuttava geenivirhe pystyttiin paikantamaan kromosomin 2 pitkään käsivarteen yhden suomalaisen perheen avulla. Alueella sijaitsee ihmisen suurinta proteiinia, titiiniä, koodaava geeni. Titiini on lihassäikeiden sarkomeerien keskeinen ja tärkeä rakenneosa. Se ohjaa muiden lihasproteiinien sijoittumista lihassolun kehittyessä, toimii lihassäikeiden jousena palauttaen lihassäikeet lepopituuteensa supistuksen tai venytyksen jälkeen ja samalla pitää lihassäikeiden eri proteiinimolekyylejä paikoillaan lihaksen tehdessä työtä. Sekvensoitaessa titiinigeeniä potilailta löydettiin geenin viimeisessä eksonissa useita mutaatioita. Suomalaisilta potilailta löytyi 11 emäsparin vaihdos, jonka seurauksena neljä titiinin noin 38 000 aminohaposta korvautuu toisilla aminohapoilla. Muutos vaikuttaa sarkomeerin M-viivassa sijaitsevaan titiinin osaan, jonka kolmiulotteinen rakenne todennäköisesti häiriintyy. Tämä sama geenivirhe on muutamilla potilailla homotsygoottisenä eli geenin kummassakin kopiossa, minkä seurauksena he sairastavat harvinaista hartia-lantiorengas-tyyppistä lihasrappeumaa. Ulkomaalaisten potilaiden titiinigeenistä on löydetty kaksi pistemutaatiota.

Tutkittaessa potilaiden lihasnäytteitä vasta-aineilla todettiin titiinin värjäytyvän normaalisti. Sen sijaan homotsygoottisen potilaan näytteessä titiini värjäytyi M-viivassa puutteellisesti. Lisäksi proteaasi kalpaiini 3:n määrän todettiin vaihtelevan potilaiden lihasnäytteissä ja potilaiden lihassoluissa oli apoptoosiin liittyviä muutoksia (ohjelmoitu solukuolema).

Tutkimuksen aikana löydettiin yhdessä suomalaisessa perheessä uuden tyyppinen, vallitsevasti periytyvä distaalinen myopatia. Taudin ensioireita ovat käsien kömpelyys ja kompastelu, jotka ilmenevät noin 30 vuoden iässä. Ensimmäiseksi heikentyvät kämmenen peukaloa ja pikkusormea liikuttavat lihakset ja edelleen muut kämmenen lihakset, säären ja pohkeen lihakset, kyynärvarren lihakset ja lopulta suuremmat lihasryhmät. Tällaista ilmiasua ei ole kuvattu aiemmin ja sitä kutsutaan lyhenteellä MPD3. Yllättävästi genomin kattavassa kartoituksessa löytyi kaksi perimän aluetta, kromosomeissa 8 ja 12, jotka kytkeytyvät tautiin samalla todennäköisyydellä.

TMD:n toteamiseksi tarkka menetelmä

Titiinin mutaatioiden tunnistaminen tibiaalisen lihasdystrofian aiheuttajana on mahdollistanut DNA-diagnostiikan erityisesti suomalaisten potilaiden kohdalla. Tarkalla diagnoosilla on merkitystä potilaille vaikka tällä hetkellä ei parantavaa hoitoa ole tarjolla. Tämä tutkimus on lisäksi luonut pohjan jatkotutkimuksille, joissa selvitetään titiinin ja muiden molekyylien välisetä vuorovaikutusta. Uuden MPD3-taudin geenitaustan selvittäminen vaatii kromosomissa 8 ja 12 sijaitsevien geenimerkkien analysoimisen perheissä, joissa ilmenee tämä sama tauti. Näiden analyysien avulla pystytään rajaamaan tarkemmin tautigeenin sijainti kromosomistossa ja sen jälkeen voidaan siirtyä tutkimuksiin, joiden avulla voidaan tunnistaa taudin aiheuttava geenivirhe.

Henna Haravuori
KTL, Molekyylilääketieteen osasto