Publisher

National Public Health Institute

Gramnegatiivisten sauvojen karbapeneemiresistenssi
Karbapeneemit (meropeneemi, imipeneemi ja ertapeneemi) ovat laajakirjoisimpia β -laktaami-antibiootteja. Karbapeneemiresistenssi on kasvava maailmanlaajuinen ongelma gramnegatiivisissa sauvoissa. Varsinkin plasmidivälitteisten karbapenemaasien leviäminen on hälyttävää.

Plasmidivälitteinen karbapeneemiresistenssi
Gramnegatiivisten bakteerien karbapeneemiresistenssi aiheutuu yleensä monen eri tekijän yhteisvaikutuksesta. Kyse on usein muutoksista bakteerin ulkokalvon proteiineissa eli poriineissa (OMP) tai lisääntyneestä lääkeaineen pumppaamisesta ulos solusta (efflux). Gramnegatiivisilla sauvoilla on lisäksi useita beetalaktamaaseja, jotka kykenevät hydrolysoimaan eli hajottamaan karbapeneemeja. Nämä karbapenemaasit voivat olla kromosomaalisia, mutta usein ne leviävät plasmidien välityksellä ( taulukko 1). Tällaisissa resistenssiplasmideissa on usein mukana muitakin resistenssiä aiheuttavia geenejä. Monet plasmidivälitteisiä karbapenemaaseja omaavista kannoista ovatkin resistenttejä kaikille mikrobilääkkeille kolistiinia lukuun ottamatta, eräät jopa sille ( taulukko 2). Tällaiset kannat ovat aiheuttaneet epidemioita tehohoito-osastoilla kaikkialla maailmassa, Euroopassa mm. Kreikassa, Italiassa ja Ranskassa, joten niistä on kehittymässä merkittävä sairaalahygieeninen ongelma. Myös Ruotsissa ja Norjassa on löydetty karbapenemaaseja omaavia kantoja.

Enterobacteriaceae-heimo

Klebsiella pneumoniaen karbapeneemiresistenssi on ollut harvinaista. Aivan viime vuosien aikana karbapeneemeille resistentit K. pneumoniae –kannat ovat aiheuttaneet epidemioita eri puolilla maailmaa, erityisesti Yhdysvalloissa, Kreikassa ja Israelissa. K. pneumoniaen karbapeneemiresistenssi johtuu plasmidivälitteisistä metallo- β -laktamaaseista (VIM ja IMP) sekä seriini- β -laktamaaseista (KPC ja GES). Näihin liittyy usein myös muutoksia ulkokalvon poriineissa. Karbapeneemeille resistentit kannat ovat usein resistenttejä myös kaikille muille tärkeille mikrobilääkeryhmille.

Escherichia colin karbapeneemiresistenssi on edelleen hyvin harvinaista. Yhdysvalloissa on kuitenkin kuvattu E. coli –kantoja, joilla on plasmidivälitteinen KPC-karbapenemaasi. Nämä kannat ovat resistenttejä kaikille karbapeneemeille.

Enterobacter cloacaen karbapeneemiresistenssi on edelleen harvinaista, mutta laajoja epidemioita on kuvattu. Resistenssin syynä on, kuten E. colin kohdalla, plasmidivälitteinen KPC-karbapenemaasi.

Nonfermentativiiset sauvat

Pseudomonas aeruginosan karbapeneemiresistenssi ei ole harvinaista. Suomessa noin 5-10% invasiivisista P. aeruginosa –kannoista on resistenttejä karbapeneemeille ( http://www.rivm.nl/earss/). Ilmeisesti suurin osa P. aeruginosan karbapeneemiresistenssistä johtuu erilaisista efflux-pumpuista ja ulkokalvon permeabiliteettimuutoksista. Usein edellä mainittuihin resistenssitekijöihin liittyy vielä lisääntynyt kromosomaalisen AmpC- β -laktamaasin tuotto. Osa karbapeneemiresistenssistä aiheutuu kuitenkin plasmidivälitteisistä betalaktamaaseista. Tällaisia ovat metallo- β -laktamaasit VIM ja IMP sekä seriini- β -laktamaasi KPC. Kuten Enterobacteriaceae –heimon edustajien kohdalla nämä resistenssiplasmidit välittävät usein myös muita resistenssitekijöitä. Plasmidivälitteinen karbapenemaasi aiheuttaa karbapeneemien lisäksi resistenssin myös kaikille kefalosporiineille, joten nämä P. aeruginosa-kannat ovat resistenttejä keftatsidiimille, joka yleensä on tehokas pseudomonaslääke.

Acinetobacter baumanniin karbapeneemiresistenssi on Suomessa selvästi harvinaisempaa kuin P. aeruginosan karbapeneemiresistenssi. A. baumanniin karbapeneemiresistenssi johtuu yleisimmin joko plasmidivälitteisistä D-luokan seriini- β -laktamaaseista (OXA-23, OXA-58) tai kromosomaalisen β -laktamaasin OXA-51 lisääntyneestä ilmentymisestä tai ylimääräisestä kromosomaalisesta OXA-40 β -laktamaasista. Myös plasmidivälitteiset metallo- β -laktamaasit aiheuttavat resistenssiä karbapeneemeille.

Taulukko 1: Plasmidivalitteiset karbapenemaasit
Taulukko 2: Tyypilliset mikrobilääkeherkkyysprofiilit
Taulukko 3: EUCASTin herkkyysrajat karbapeneemeille

Toteaminen
Mikään fenotyyppinen menetelmä ei yksinään ole luotettava karbapeneemeja hajottavien plasmidivälitteisten entsyymien toteamiseen. Plasmidivälitteistä karbapenemaasia on syytä epäillä, jos K. pneumoniae - , E. coli- tai E. cloacae –kannan herkkyys karbapeneemeille on alentunut ( taulukko 3.). P. aeruginosan kohdalla alentunut herkkyys tai resistenssi karbapeneemeille (meropeneemi tai imipeneemi) ei yksinään ole merkki karbapenemaasista ( taulukko 2). Karbapeneemiresistenssi yhdistettynä keftatsidiimiresistenssiin on merkki mahdollisesta siirtyvästä karbapenemaasista ja kantaa on syytä tutkia tarkemmin. Sille kannattaa tehdä EDTA-inhibitio -testi metallo- β -laktamaasien osoittamiseksi ( taulukko 2). EDTA-testin herkkyys on hyvä, mutta spesifisyys on hyvin heikko. EDTA-inhibitiotestiin löytyy kaupallisia kiekkoja ja E-testejä. A. baumanniin kohdalla on syytä epäillä siirtyvää karbapenemaasia, jos kanta on resistentti karbapeneemeille ( taulukko 3). Molekylaarisilla menetelmillä (esim. PCR) voidaan osoittaa karbapenemaasia koodaavat geenit ja näin varmistaa fenotyyppisillä menetelmillä saadut tulokset.

Molekylaarinen diagnostiikka
KTL:n bakteeri- ja tulehdustautien osastolla Turussa on pystytetty PCR-menetelmät tärkeimpien karbapenemaaseja koodaavien geenien (VIM, IMP, OXA, KPC, GES) toteamiseen. KTL:n Mikrobiekologian laboratorio (MIEL) tekee tarvittaessa karbapenemaasigeenien määrityksiä eristetyille bakteerikannoille.

Kantojen lähetys
Ennen kantojen lähettämistä pyydämme ystävällisesti ottamaan yhteyttä PCR-testauksia suorittavaan laboratorioon (MIEL, puh. 02-3316614) tai KTL:n bakteeri- ja tulehdustautien osastolle Turkuun (puh. 02-3316600).

Kanta pyydetään lähettämään puhdasviljelmänä maljalla tai soveltuvassa kuljetusputkessa. Kannat lähetetään osoitteella KTL/MIEL, Kiinamyllynkatu 13, 20520 TURKU. Geenimääritystulos vastataan kirjallisesti lähettävään laboratorioon.

Lisätietoja
Tarkempia tietoja menetelmistä saa laboratoriojohtaja, dos. Jari Jalavalta (puh. 02-331 6629, etunimi.sukunimi@ktl.fi), ylilääkäri Antti Hakaselta (puh. 02-3316630, etunimi.sukunimi @ktl.fi) ja erikoistutkija Monica Österbladilta (puh. 02-3316607, etunimi.sukunimi@ktl.fi ).