Tutkimusryhmän tavoite on selvittää aivoja vaurioittavien perinnöllisten tautien syntymekanismeja solu- ja hiirimalleissa.

Tutkimus

Hankkeen tavoitteena on selvittää neljän keskushermostoa vaurioittavan kertymätaudin, aspartylglukosaminuria (AGU), infantiilin neuronaalisen seroidi-lipofuskinoosin (INCL), Battenin taudin (JNCL) ja vLINCL- taudin syntymekanismeja. Nämä neljä tautia aiheutuvat kukin yhden geenin virheestä ja tavoitteena on tunnistaa näiden geenivirheiden aiheuttamat häiriöt soluissa ja aivokudoksessa. Olemme selvittäneet taudeissa viallisten geenituotteiden eli proteiinien solukuljetusta ja toimintaa ja todenneet, että ainakin kahdessa aivotaudissa proteiinien kuljetus on neuroneissa erilaista kuin muissa soluissa, mikä osaltaan voi selittää tautien ilmentymistä aivoissa.
Lisäksi olemme tuottaneet kolmelle taudille (AGU, INCL ja vLINCL) poistogeeniset hiirimallit sekä saaneet Battenin taudin poistogeenisen hiirimallin käyttöömme. Poistogeenisten hiirimallien avulla tutkimme taudin kudostason ilmentymistä aivoissa sekä erilaisten hoitovaihtoehtojen käyttöä. Tutkimuksessa käytetään solu- ja molekyylibiologian uusimpia menetelmiä, mm. geeninsiirtoa erilaisissa solu- ja hiirimalleissa.
Tärkeänä tavoitteena on integroida uudet bioinformatiikan keinot sekä mikrosirutekniikat tautigeenien toiminnalliseen selvitystyöhön. Tutkimusmenetelmien kehitys näissä tautimalleissa luo perustan myös yleisten kansantautien tautimekanismien selvitystyölle, mikä on osa koko Kansanterveyslaitoksen missiota.

Tutkimushanke on osa Suomen Akatemian rahoittamaa Tautigeenien tutkimuksen huippuyksikköä.

Tutkimusryhmä

Jalanko Anu, dosentti
Antila Kaija, laboratoriohoitaja
Kyttälä Aija, FT, dosentti
Lyly Annina, FM, väit.
Maaranen Elina, fil.yo
von Schantz-Fant Carina, FM
Schmiedt, Mia-Lisa, FM
Toivola Auli, laboratoriohoitaja
Uusi-Rauva Kristiina, FM

Core-yksikkö

Kaiharju Essi, bioanalyytikko

Tärkeimmät julkaisut:

• Uusi-Rauva K, Luiro K, Tanhuanpää K, Kopra O, Martín-Vasallo P, Kyttälä A, Jalanko A. Novel interactions of CLN3 protein link Batten disease to dysregulation of fodrin-Na(+), K(+) ATPase complex. Exp Cell Res. 2008, painossa

• Lyly A, Marjavaara SK, Kyttälä A, Uusi-Rauva K, Luiro K, Kopra O, Martinez LO, Tanhuanpää K, Kalkkinen N, Suomalainen A, Jauhiainen M, Jalanko A. Deficiency of the INCL protein Ppt1 results in changes in ectopic F1-ATP synthase and altered cholesterol metabolism. (2008) Hum Mol Genet. 17: 1406-17.

• von Schantz C, Saharinen J, Kopra O, Cooper JD, Gentile M, Hovatta I, Peltonen L, Jalanko A. Brain gene expression profiles of Cln1 and Cln5 deficient mice unravels common molecular pathways underlying neuronal degeneration in NCL diseases.(2008) BMC Genomics. 9: 146. 

• Ahtiainen L, Kolikova J, Mutka AL, Luiro K, Gentile M, Ikonen E, Khiroug L, Jalanko A, Kopra O. Palmitoyl protein thioesterase 1 (Ppt1)-deficient mouse neurons show alterations in cholesterol metabolism and calcium homeostasis prior to synaptic dysfunction. (2007) Neurobiol Dis 28:52-64.  

• Lyly A, von Schantz C, Salonen T, Kopra O, Saarela J, Jauhiainen M, Kyttälä A, Jalanko A. Glycosylation, transport and complex formation of palmitoyl protein thioesterase 1 (PPT1) - distinct characteristics in neurons. (2007) BMC Cell Biol. Jun 12;8:22. 

• Luiro K, Kopra O, Blom T, Gentile M, Mitchison HM, Hovatta I, Törnquist K, Jalanko A. Batten disease (JNCL) is linked to disturbances in mitochondrial, cytoskeletal, and synaptic compartments.(2006) J Neurosci Res. 84:1124-38. 

• Ahtiainen L, Luiro K, Kauppi M, Tyynelä J, Kopra O, Jalanko A. Palmitoyl protein thioesterase 1 (PPT1) deficiency causes endocytic defects connected to abnormal saposin processing. (2006) Exp Cell Res. 312:1540-53. 

• Jalanko A, Vesa J, Manninen T, von Schantz C, Minye H, Fabritius AL, Salonen T, Rapola J, Gentile M, Kopra O, Peltonen L. Mice with Ppt1Deltaex4 mutation replicate the INCL phenotype and show an inflammation-associated loss of interneurons. (2005) Neurobiol Dis. 18:226-41. 

• Kopra O, Vesa J, von Schantz C, Manninen T, Minye H, Fabritius AL, Rapola J, van Diggelen OP, Saarela J, Jalanko A, Peltonen L. A mouse model for Finnish variant late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis, CLN5, reveals neuropathology associated with early aging. (2004) Hum. Mol. Genet. 13:2893-906. 

• Luiro, K, Yliannala, K, Ahtiainen, L, Maunu, H, Järvelä, I, Kyttälä, A, Jalanko, A. Interconnections of CLN3, Hook1 and Rab proteins link Batten disease to defects in the endocytic pathway. (2004) Hum. Mol. Genet. 13:3017-3027. 

• Luiro, K., Kopra, O., Lehtovirta, M., Jalanko, A. CLN3 protein is targeted to neuronal synapses but excluded from synaptic vesicles: New clues to Batten disease. (2001) Hum. Mol. Genet. 10:2123-2131. 

• Lehtovirta, M., Kyttälä, A., Eskelinen, E-L., Hess, M., Heinonen, O., Jalanko, A. Palmitoyl protein thioesterase (PPT) localizes into synaptosomes and synaptic vesicles in neurons: Implications for infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (INCL). (2001) Hum. Mol. Genet. 10:69-75. 

• Järvelä, I., Lehtovirta, M., Tikkanen, R., Kyttälä, A., Jalanko, A. Defective intracellular trans port of CLN3 is the molecular basis of Batten disease (JNCL). (1999) Hum. Mol. Genet. 8:1091-1098. 

• Jalanko, A., Tenhunen, K., McKinney, C.E., LaMarca, M.E., Rapola, J., Autti, T., Joensuu, R., Manninen, T., Sipilä, I., Ikonen, S., Riekkinen, P. Jr., Ginns, E.I., Peltonen, L. Mice with aspartylglucosaminuria mutation similar to humans replicate the pathophysiology in patients. (1998) Hum. Mol. Genet. 7: 265-272.

  
  
  

Ryhmästä väitelleet

• Annina Lyly -Molecular interactions underlying neuronal ceroid lipofuscinoses CLN1 and CLN5, University of Helsinki, 2008. E-thesis
• Laura Ahtiainen - Unravelling Molecular and Cellular Disease Mechanisms in Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (INCL). University of Helsinki, 2007. E-thesis
• Kaisu Luiro - Molecular and cellular mechanisms behind juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis (JNCL, Batten disease). University of Helsinki, 2006. E-thesis
• Liina Lonka - Neuronal ceroid lipofuscinosis CLN8 – from gene to protein. University of Helsinki, 2004. (Supervised with Prof. Anna-Elina Lehesjoki). E-thesis
• Tarja Salonen - Molecular and cellular biology of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (INCL). Publication of the National Public Health Institute, University of Helsinki, 2001. E-thesis
• Kai Tenhunen - Mouse aspartylglucosaminidase gene and mouse model for aspartylglucosaminuria. Publication of the National Public Health Institute, University of Helsinki, 1998. (Supervised with Prof. Leena Palotie).
• Annukka Uusitalo - Aspartylglucosaminuria: Disease pathogenesis, developmental expression and regulation of the aspartylglucosaminidase gene. Publication of the National Public Health Institute, University of Helsinki, 1998. (Supervised with Prof. Leena Palotie).
• Minna Peltola-Laine - Aspartylglucosaminuria (AGU): Lysosomal targeting of AGA, the cellular consequences of mutations and an attempt at gene therapy in the AGU mouse. Publication of the National Public Health Institute, University of Helsinki, 1998. (Supervised with Prof. Leena Palotie).
• Aija Riikonen-Kyttälä - Intracellular maturation of aspartylglucosaminidase. Publication of the National Public Health Institute, University of Helsinki, 1996. (Supervised with Prof. Leena Palotie).
• Nina Enomaa - Aspartylglucosaminuria: molecular pathogenesis and in vitro correction of the enzyme defect. Publication of the National Public Health Institute, University of Helsinki, 1994. (Supervised with Prof. Leena Palotie).

Lisätietoja