Publisher

National Public Health Institute

Perhetutkimukset osoittivat jo 1970-luvulla, että tyypin 1 diabeetikon lähisukulaisilla tautia esiintyy selvästi useammin kuin väestössä keskimäärin. Suomessa noin 12 prosentilla tyypin 1 diabetekseen sairastuvista lapsista on jo diagnoosihetkellä vähintään yksi tautiin sairastunut perheenjäsen. Useiden tautitapausten esiintyminen samassa perheessä onkin ollut ensimmäinen viite siitä, että geneettisillä tekijöillä on merkitystä taudin kehittymisessä.

Suomessa tyypin 1 diabetesta esiintyy noin 0,7 prosentilla väestöstä. Tyypin 1 diabetekseen sairastuneiden henkilöiden sisaruksilla sairastumisriski on selvästi suurempi: 6 prosenttia terveistä sisaruksista sairastuu 30 vuoden ikään mennessä. Koska tyypin 1 diabetes voi puhjeta myös myöhemmin aikuisiällä, uusien tautitapausten määrä luonnollisesti kasvaa iän myötä. Tanskalaisessa tutkimuksessa terveitä sisaruksia seurattiin 60 vuoden ikään asti, ja siihen mennessä heidän riskinsä sairastua tyypin 1 diabetekseen oli peräti 9,6 prosenttia.

Geeneillä merkitystä

Kaksostutkimukset ovat edelleen vahvistaneet käsitystä, että geeneillä on merkitystä tyypin 1 diabeteksen kehittymisessä. Identtisten kaksosten geenit ovat keskenään täsmälleen samat, kun taas ei-identtisillä kaksosilla ainoastaan puolet geeneistä ovat samanlaisia. Koska kaksoset jakavat lapsuudessa yleensä samat ympäristötekijät, voidaan geenien osuutta tyypin 1 diabeteksessa tarkastella vertaamalla identtisten ja ei-identtisten kaksosparien sairastumista. Luotettavimmat kaksostutkimukset perustuvat valtakunnallisiin kaksosrekistereihin, joita on käytettävissä muun muassa Suomessa ja Tanskassa. Suomalaisessa kaksosrekisterissä yli 22 000 vuosina 1958–1986 syntyneen kaksosparin sairastumista tyypin 1 diabetekseen seurattiin vuoteen 1998 asti. Tutkimuksessa todettiin, että identtisistä kaksospareista 27 prosenttia on konkordantteja tyypin 1 diabeteksen suhteen. Luku kertoo, kuinka suuri osa kaksospareista on samanlaisia tutkitun ominaisuuden, tässä tapauksessa tyypin 1 diabeteksen suhteen. Ei-identtisten kaksosparien kohdalla vastaava luku oli ainoastaan neljä prosenttia. Tämä ero kertoo selkeästi, että geneettisillä tekijöillä on huomattava merkitys tyypin 1 diabeteksen synnyssä.

Sairastumisikä ja periytyvyys

Kaksostutkimukset viittaavat myös siihen, että perintötekijöiden osuus sairastumisessa on sitä voimakkaampi mitä nuorempana tyypin 1 diabetes puhkeaa. Jos identtinen kaksonen sairastuu tyypin 1 diabetekseen alle 10-vuotiaana, terveen kaksosen riski sairastua on 50–60 prosentin luokkaa. Mielenkiintoinen havainto on lisäksi se, että erityisesti terveen identtisen kaksosen, mutta myös ei-identtisen kaksosen tai sisaruksen sairastumisriski on suurimmillaan ensimmäisten vuosien aikana perheen indeksitapauksen sairastumisesta ja pienenee sen jälkeen huomattavasti. Tämä havainto viittaa ympäristötekijöiden tärkeään osuuteen tyypin 1 diabeteksen kehittymisessä, mutta toisaalta myös siihen, että geneettiset tekijät vaikuttavat merkittävästi siihen, missä iässä sairastutaan.

Jos isällä on tyypin 1 diabetes, lapsen sairastumisriski on kuusi prosenttia, kun taas tyypin 1 diabetesta sairastavan äidin lapsella riski on kolmen prosentin luokkaa. Syytä tälle erolle ei tiedetä. On kuitenkin havaittu, että mikäli isä tai äiti on sairastunut tyypin 1 diabetekseen varhain, ennen murrosikää, heidän lastensa sairastumisriski on yhtä suuri. Yleisesti ottaen mitä nuorempana isä tai äiti on sairastunut tyypin 1 diabetekseen sitä suurempi riski heidän lapsillaan on sairastua. Tämäkin havainto tukee ajatusta, että hyvin nuorella iällä puhkeavassa tyypin 1 diabeteksessa geneettisten tekijöiden osuus olisi suurempi kuin myöhemmin puhkeavassa taudissa.

HLA-geenien vahva vaikutus

Tyypin 1 diabeteksen alttiusgeenejä on tutkittu jo pitkään. 1970-luvun alussa havaittiin, että tietyt solujen pinnalla esiintyvät rakenteet, HLA-molekyylit, liittyvät tautialttiuteen. Nykyisin tiedetään, että voimakkaimmat tyypin 1 diabetesta välittävät geenit löytyvät kromosomin 6p HLA-alueelta. Nimenomaan tietyt luokan II HLA-alleelit kytkeytyvät suurimpaan sairastumisriskiin. Luokan II HLA-molekyylit ilmenevät etenkin makrofagien ja dendriittisolujen pinnalla. Ne esittelevät solun sisällä muokattua antigeeniä T-soluille, jotka tunnistavat HLA-antigeenikompleksin reseptoreillaan, mikä johtaa T-solujen aktivoitumiseen ja proliferaatioon. Eri HLA-molekyyleillä on erilainen kyky sitoutua antigeeneihin, ja tämän arvellaan selittävän tiettyihin HLA-molekyyleihin liittyvät tautiassosiaatiot.

Tyypin 1 diabeteksessa autoantigeenille spesifiset T-solut hakeutuvat haiman saarekkeisiin ja ovat vastuussa insuliinia tuottavien beetasolujen tuhoutumisesta. Autoimmuuniprosessin tarkempaa käynnistymismekanismia ei tunneta. Sen sijaan luokan II HLA-geeneihin liittyvästä sairastumisriskistä on runsaasti tietoa. Jos suomalaisella henkilöllä on DQB1*0201/0302-genotyyppi, hänen riskinsä sairastua tyypin 1 diabetekseen on kahdeksan prosenttia eli noin kymmenkertainen taustaväestöön verrattuna. Kohtalaisesti suurentuneeseen sairastumisriskiin (2,5 %) kytkeytyvä genotyyppi on DQB1*0302/x (x≠ 0201, 0301, tai 0602).

Osa tulevista diabeetikoista tunnistetaan

Vuodesta 1994 lähtien Suomessa on ollut käynnissä Diabetes Prediction and Prevention Study (DIPP), jossa vastasyntyneen napaverinäytteestä seulotaan HLA-DQB1-genotyyppi, ja lisääntyneen riskin löytyessä lapsi kutsutaan seurantaan, johon kuuluu diabetekseen kytkeytyvien autovasta-aineiden mittaaminen 3–12 kuukauden välein. Jos vasta-aineita esiintyy toistuvasti, lapsella on mahdollisuus osallistua tyypin 1 diabeteksen ehkäisyyn tähtäävään hoitotutkimukseen. Lisääntynyt geneettinen riski löytyy noin 15 prosentilla suomalaisista vastasyntyneistä, joista 4–5 prosenttia tulee sairastumaan diabetekseen. Tällä strategialla voidaan 60–70 prosenttia tulevista diabeetikoista tunnistaa jo ennen sairauden alkamista. Geneettistä riskiarviointia voidaan tarkentaa liittämällä DQB1-tyypitykseen informaatio DRB1- ja DQA1-lokusten alleeleista. Suomessa tärkeimmät lisääntyneeseen sairastumisriskiin liittyvät laajennetut HLA-haplotyypit ovat DRB1*0401-DQA1*0301-DQB1*0302 ja DRB1*0301-DQA1*0501-DQB1*0201.

Insuliinigeenialue

Kromosomin11 lyhyessä haarassa sijaitsevalla insuliinigeenialueen vaihtelulla tiedetään myös olevan merkitystä tyypin 1 diabeteksen tautialttiustekijänä. Tämän alueen vaikutus diabetesriskiin on kuitenkin huomattavasti pienempi kuin HLA-geenien. On osoitettu, että VNTR-alueen (variable number of tandem repeats) pituus insuliinigeenin promoottorialueella kytkeytyy diabetesriskiin siten, että lyhyt toistoalleeli etenkin homotsygoottisena liittyy lisääntyneeseen diabetesriskiin. Insuliinigeenialueen tyypityksen käyttökelpoisuutta riskiarvioinnissa rajoittaa kuitenkin se, että lisääntyneeseen riskiin liittyvä genotyyppi esiintyy varsin yleisenä suomalaisessa taustaväestössä.

Yhteisvaikutukset ymmärrettävä

Suuressa, monikansallisessa aineistossa osoitettiin äskettäin, että T-lymfosyyttien aktivaatiota säätelevän CTLA-4-molekyylin geneettisellä vaihtelulla on pieni, mutta merkitsevä vaikutus riskiin sairastua tyypin 1 diabetekseen. CTLA-4-molekyyli ilmenee T-solun pinnalla, ja kun se sitoutuu antigeenia esittelevän solun B7-1-molekyyliin, kyseisen T-solun aktivaatio vähenee. Mikäli tietty CTLA-4 variantti toimii tavallista huonommin, seurauksena voi olla lisääntynyt T-soluvälitteinen autoimmuunivaste haiman beetasoluja kohtaan. Vaikka tämän uusimman tautialttiustekijän osuus tyypin 1 diabeteksen riskitekijänä on pieni, sen toiminta HLA-molekyylin, antigeenin ja T-solun muodostamassa immunologisessa synapsissa on hyvin mielenkiintoinen ja saattaa auttaa taudin patogeneesin selvittämisessä.

Tyypin 1 diabetes on hyvä esimerkki monitekijäisestä sairaudesta, jonka geneettisistä alttiustekijöistä osa on jo tunnistettu. On kuitenkin ilmeistä, että osa alttiusgeeneistä on vielä löytymättä, ja niiden paikantamiseen pyritään edelleen käyttäen hyväksi suuria potilasaineistoja ja jatkuvasti kehittyviä menetelmiä ihmisen genomissa esiintyvän vaihtelun analysoimiseksi. Mahdollisten uusien tyypin 1 diabeteksen alttiusgeenien vaikutuksen arvioidaan kuitenkin olevan pieni verrattaessa HLA-geenien vahvaan osuuteen. On myös korostettava, että tyypin 1 diabetekselle altistavien ympäristötekijöiden tunnistaminen on tärkeää. Vasta tautialttiusgeenien ja sairastumisriskiä lisäävien ympäristötekijöiden yhteisvaikutusten ymmärtäminen auttaa selvittämään tyypin 1 diabeteksen syntymekanismeja ja taudin lisääntymistä Suomessa.

Riitta Veijola Oulun yliopisto, Lastentautien klinikka riitta.veijola@oulu.fi

Kirjallisuus:
Hermann R, Turpeinen H, Laine AP, Veijola R, Knip M, Simell O, Sipilä I, Åkerblom HK, Ilonen J: HLA DR-DQ-encoded genetic determinants of childhood-onset Type 1 diabetes in Finland: An analysis of 622 nuclear families. Tissue Antigens 2003;62:162-169

Hirschhorn JN: Genetic epidemiology of type 1 diabetes. Pediatric Diabetes 2003;4:87-100.

Hyttinen V, Kaprio J, Kinnunen L, Koskenvuo M, Tuomilehto J. Genetic liability of Type 1 diabetes and the onset age among 22,650 young Finnish twin pairs. Diabetes 2003;52:1052-1055

Kupila A, Muona P, Simell T, Arvilommi P, Savolainen H, Hämäläinen AM, Korhonen S, Kimpimäki T, Sjöroos M, Ilonen J, Knip M, Simell O. Feasibility of genetic and immunological prediction of Type 1 diabetes in a population-based birth cohort. Diabetologia 2001;44:290-297

Lorenzen T, Pociot F, Hougaard P, Nerup J. Long-term risk of IDDM in first-degree relatives of patients with IDDM. Diabetologia 1994;37:321-327

Ueda H, Howson JM, Esposito L, Heward J, Snook H, Chamberlain G, Rainbow DB, Hunter KM, Smith AN, Di Genova G, Herr MH, Dahlman I, Payne F, Smyth D, Lowe C, Twells RC, Howlett S, Healy B, Nutland S, Rance HE, Everett V, Smink LJ, Lam AC, Cordell HJ, Walker NM, Bordin C, Hulme J, Motzo C, Cucca F, Hess JF, Metzker ML, Rogers J, Gregory S, Allahabadia A, Nithiyananthan R, Tuomilehto-Wolf E, Tuomilehto J, Bingley P, Gillespie KM, Undlien DE, Ronningen KS, Guja C, Ionescu-Tirgoviste C, Savage DA, Maxwell AP, Carson DJ, Patterson CC, Franklyn JA, Clayton DG, Peterson LB, Wicker LS, Todd JA, Gough SC. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease. Nature 2003;29:506-511