Publisher

National Public Health Institute

Suonet tukossa? Dyslipidemiat ja sepelvaltimotauti

Sydän- ja verisuonitaudit ovat edelleen suurin yksittäinen kuolinsyy länsimaissa. Vaikka työikäisten ihmisten sepelvaltimotaudit ovatkin vähentyneet huomattavasti viime vuosikymmeninä, ei niihin kuolleiden kokonaismäärä ole juurikaan muuttunut. Sairastumisen ajankohta on vain siirtynyt myöhemmäksi ja enemmän ikääntyvän väestön ongelmaksi. Nuorena, usein jo ennen 50:ttä ikävuotta ilmenneet sydän- ja verisuonitaudit voidaan usein jäljittää perinnöllisiin riskitekijöihin, joita tunnetaankin jo monia.

Vahvin ennuste yksilön perinnöllisestä riskistä sairastua sepelvaltimotautiin on tieto siitä, että hänen vanhempansa tai sisarensa on kuollut infarktiin. Erityisesti nuorten, alle 50-vuotiaiden potilaiden sisaruksilla on 5–10-kertainen riski sairastua. Myös kaksostutkimukset osoittavat kiistatta, että taudin synnyssä perimällä on tärkeä osuus. Monen perheittäin esiintyvän sydän- ja verisuonitaudin taustalta onkin jo löytynyt jonkin rasva-aineenvaihdunnassa tärkeää valkuaista koodittavan geenin muutos. Useimmat tähän asti selvitetyistä taudeista ovat kuitenkin edustaneet tautien varsin harvinaisia muotoja, joiden takana on yhden geenin mutaatio. Vasta aivan hiljattain on edistytty myös yleisempien tautimuotojen geenitaustan selvittämisessä. Yleisen sepelvaltimotaudin taustasta löytyy usean geenimuutoksen yhteisvaikutus, ja usein elintavat ja ympäristötekijät vaikuttavat aivan ratkaisevalla tavalla taudin puhkeamiseen ja etenemiseen. Tästä syystä geenimuutosten todistaminen taudin takana on ollut hankalaa ja vaatinut työvälineeksi perustietoa ihmisen perimän kaikista geeneistä. Vasta noin vuoden ajan tämä tieto on ollut käytettävissä ihmisen perimän kartoitushankkeen valmistumisen myötä. Nyt voidaan selvittää sepelvaltimotaudin perinnöllistä taustaa koko perimän laajuisesti ja myös ymmärtää mikä on perimän, mikä elintapojen osuus taudin synnyssä.

Rasva-aineenvaihdunnan häiriöt

Sepelvaltimotaudin tärkeä riskitekijä on elimistön häiriintynyt rasva-aineenvaihdunta. Sen ansiosta sydänverisuoniin kertyy runsaasti rasvaa sisältäviä kertymiä, plakkeja, jotka puolestaan altistavat suonien ahtautumiselle ja tukkeutumiselle johtaen sepelvaltimotautiin. Elimistön rasva-aineenvaihdunnasta vastaa suuri joukko erilaisia entsyymejä, kuljetusproteiineja, solukanavia ja reseptoreita. Niiden tehtävänä on valmistaa, kuljettaa, varastoida, muuntaa ja hajottaa rasvoja. Yhdenkin tällaisen komponentin toimintahäiriö, puutos tai ylituotanto voi johtaa patologiseen tilaan, joka ilmenee useimmiten juuri sydän- ja verisuonitautina, lihavuutena ja aikuisiän diabeteksena. Patologisista veren rasva-arvoista käytetään yleisesti nimitystä dyslipidemia, johon sisältyvät sekä sairaalloisen korkeita että matalia rasva-arvoja käsittävät taudit. Kohonneet rasva-arvot, eli hyperlipidemiat jaetaan yleisesti ryhmiin riippuen siitä, onko kyseessä kohonnut kolesteroli, kohonneet triglyseridit vai näiden kombinaatio, jolloin voidaan puhua sekamuotoisesta hyperlipidemiasta.

Familiaalinen hyperkolesterolemia

Kenties tärkein sepelvaltimotaudin aiheuttaja on korkea veren kolesterolipitoisuus. Kolesteroli kerääntyy verisuonen sisäseinämään muodostaen plakin. Syntyy tulehdusreaktio ja plakin kasvaessa tai revetessä se voi tukkia verisuonen ja aiheuttaa infarktin. Familiaalinen hyperkolesterolemia (FH) oli ensimmäinen periytyvä veren korkeiden rasva-arvojen tauti, jonka geenivirhe tunnistettiin. Vallitsevasti periytyvässä FH:ssa potilaan kolesterolipitoisuudet ovat n. kaksinkertaiset verrattuna väestön keskiarvoon. Tällöin potilas on perinyt yhden kopion viallisesta geenistä. Harvinaisissa tapauksissa, joissa potilas on perinyt viallisen geenin kummaltakin vanhemmalta kolesteroliarvot ovat 3–6 kertaa väestön keskiarvoa korkeammat. FH-potilailla kolesterolia kertyy verisuonien seinämien lisäksi myös ihoon ja jänteisiin, joissa se muodostaa kovia kyhmyjä eli ksantoomia. Heillä on dramaattisesti kohonnut riski sairastua sepelvaltimotautiin ja hoitamattomana yli puolet miespotilaista ja noin 15 prosenttia naispotilaista kuolee ennen 60. ikävuotta. Taudin kuvaamisesta vei 50 vuotta, ennen kuin 1974 saatiin selville, että potilaiden LDL-reseptorin toiminnassa oli puutos. Rasvat kulkevat veressä pakkautuneina eri proteiinien kanssa muodostaen lipoproteiineja. LDL (low-density lipoprotein) eli niin sanottu paha kolesteroli kuljettaa kolesterolia kudoksiin, joissa se siirtyy solujen sisälle oman reseptorin välityksellä. Tämän reseptorin puuttuessa, tai sen ollessa toiminnallisesti viallinen kolesterolia kerääntyy verenkiertoon ja tämä johtaa sepelvaltimotautiin. Suomessa tätä tautia sairastaa arviolta yksi 500:sta ja potilaita on noin 10 000. Statiinilääkityksellä, joka aloitetaan jo nuorena, voidaan alentaa potilaitten kolesterolitasoa lähemmäksi normaaleja arvoja, ja täten vähentää ennen aikaista kuolleisuutta.

Veren pieni HDL-pitoisuus

Veren pieni HDL (high density lipoprotein) -pitoisuus on yleisin rasva-aineenvaihdunnan häiriö ennenaikaiseen sepelvaltimotautiin sairastuneilla. Tämä niin sanottu hyvä kolesteroli vastaa kolesterolin käänteiskuljetuksesta, joka poistaa ylimääräistä kolesterolia suonenseinämästä sekä kudoksista ja kuljettaa sen maksaan. Täältä se erittyy sapen mukana suoleen ja poistuu kehosta. Perinteinen näkemys on, että samoin kuin liian suuri LDL-pitoisuus, liian pieni HDL-pitoisuus johtaa kolesterolin kertymiseen suonen seinämiin ja sitä kautta sepelvaltimotautiin. On kuitenkin ollut vaikeaa osoittaa täsmällistä mekanismia, sillä geenivirheet, jotka voivat romahduttaa HDL-pitoisuuden, vain harvoin lisäävät infarktin riskiä. HDL-pitoisuuteen vaikuttavia geenivirheitä on löydetty useita, mutta ne selittävät vain yksittäisissä suvuissa esiintyvää suurta tai pientä HDL-pitoisuutta eivätkä ole osoittautuneet väestötasolla merkittäviksi säätelijöiksi. Suomessa on löydetty muun muassa lesitiinikolesteroliasyylitransferaasi (LCAT) -geenistä pistemutaatio, joka saattaa selittää noin viisi prosenttia erittäin pienen HDL-pitoisuuden tapauksista. Väestötasolla HDL-pitoisuuksiin merkittävästi vaikuttavan geenin etsintä on kuitenkin yhä käynnissä.

Usein pienen HDL-pitoisuuden kanssa havaittava veren korkea triglyseridipitoisuus on sepelvaltimotaudin syntyyn itsenäinen riskitekijä. Toisin kuin kolesterolin, triglyseridien vaikutusmekanismi taudin syntyyn tunnetaan verraten huonosti. Yksilöiden veren triglyseridipitoisuus vaihtelee päivän mittaan suurestikin ja on korkeimmillaan rasvaisen aterian jälkeen. Korkeita paastoarvoja ei yleisesti kohdata yksinään, vaan ne ovat useimmiten osa kombinoitua hyperlipidemiaa, diabetesta tai sairaalloista lihavuutta.

Uusi suomalainen geenilöydös

Perinnöllinen kombinoitu hyperlipidemia (FKH), jossa sekä veren kolesteroli- että triglyseridipitoisuudet ovat korkeat, selittää jopa viidenneksen ennenaikaisista sydäninfarkteista. Länsimaissa sitä sairastaa 1–2 prosenttia väestöstä ja FKH onkin siten suuri rasite kansanterveydelle. Tauti kuvattiin Suomessa ja USA:ssa 1973 ja nyt, 21 vuotta myöhemmin, löydettiin tautigeeni kromosomista 1 Kansanterveyslaitoksen ja UCLA:n tutkijoiden toimesta. Geeni koodittaa geenien luennan säätelijää eli transkriptiotekijää USF1 (upstream transcription factor 1), joka valokatkaisimen lailla säätelee monien geenien kytkentää päälle ja päältä pois. USF1:n säätelyn alaisia ovat monet geenit, jotka ovat oleellisia komponentteja elimistön rasva- ja sokeriaineenvaihdunnassa sekä verenpaineen säätelyssä. Muutos tällaisessa säätelytekijässä heijastuu sen alaisten geenien toiminnassa ja USF1:n tapauksessa se johtaa epänormaaliin rasva-aineenvaihduntaan ja sepelvaltimotautiin. FKH:lla on päällekkäisyyksiä mm. metabolisen oireyhtymän ja aikuisiän diabeteksen kanssa ja tämä yhtäläisyys tulee ilmi myös kun tarkastellaan USF1:n säätelemien geenien listaa. Sieltä löytyy myös ABCA1-geeni, jonka mutaatio aiheuttaa harvinaisen Tangierin taudin, jossa HDL puuttuu lähes täysin. HDL:n puuttuessa kolesterolin käänteiskuljetus on estynyt ja sen kertyessä kudoksiin kehittyy potilaille vaikea sepelvaltimotauti. USF1 selittääkin mitä todennäköisimmin molekyylitasolla myös aikuisiän diabeteksen ja yhä yleisemmän metabolisen oireyhtymän taustaa.

Perinnöllisten dyslipidemioiden tutkiminen on laajentanut ymmärrystä monimutkaisesta aineenvaihdunnasta ja luonut perusteet uusien lääkkeiden kehitykselle. Tutkimus kohdistuu nykyään yhä voimakkaammin yleisimpien kansantautiemme molekyylitason syiden selvittämiseen. Edistystä tapahtuu jatkuvasti, mutta ennen kuin on syytä mennä apteekin jonoon odottamaan uutta ihmelääkettä, kannattaa vaikka lähteä lenkille!

Jussi Naukkarinen KTL, Molekyylilääketieteen osasto