Publisher

National Public Health Institute

Tyypin 1 diabeteksen ”tulehduksellinen” luonne kävi ilmi jo 1965, jolloin taudin puhkeamisvaiheessa menehtyneiden henkilöiden haimanäytteistä osoitettiin Langerhansin saarekkeisiin paikantuvia veren valkosolujen kertymiä. Nämä infiltraatit muodostuvat T- ja B- lymfosyyteistä sekä monosyyteistä, jotka tavallisesti vastaavat elimistömme puolustautumisesta taudinaiheuttajia vastaan. Olennainen kysymys on, mistä nämä valkosolut ovat lähtöisin ja miksi ne hakeutuvat Langerhansin saarekkeisiin ja tuhoavat siellä insuliinia tuottavat beta-solut.

Viime aikoina suoliston immuunijärjestelmän toiminnan häiriö on liitetty lapsuusiän diabeteksen syntyyn. Epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu, että toistuvat enterovirusinfektiot ja varhainen, ennen 2–4 kuukauden ikää tapahtuva, altistuminen lehmänmaitopohjaiselle äidinmaitokorvikkeelle ja viljatuotteille

voivat lisätä lapsuusiän diabeteksen sairastumisriskiä. Nämä molemmat riskitekijät stimuloivat suolen immuunijärjestelmän toimintaa, jonka poikkeava toiminta voi johtaa autoimmuunidiabeteksen syntyyn.

Ravintomuutokset tehoavat eläinmalleissa

Eläinmalleissa tehdyissä tutkimuksissa on havaittu yhteys suoliston puolustusjärjestelmän ja autoimmuunidiabeteksen välillä. Ravintomuutoksilla, kuten pilkottujen valkuaisaineiden antamisella kokonaisten valkuaisaineiden sijasta, on voitu vähentää sairastumista eläinmalleissa. Samalla haiman saarekkeisiin hakeutuneiden valkosolujen erittämät haitalliset tulehdusvälittäjäaineet ovat vähentyneet. Pilkotut valkuaisaineet eivät aktivoi suoliston puolustusjärjestelmää samassa määrin kuin kokonaiset proteiinit. Ravinnon välittämät vaikutukset heijastuvat haiman saarekkeisiin kotiutuneissa valkosoluissa saakka. Eläinmalleissa saarekkeisiin hakeutuvien valkosolujen pinnalla on niin sanottuja suoliston kotiutumisreseptoreita, joiden toiminnan estäminen spesifisillä vasta-aineilla estää diabeteksen kehittymisen. Diabetekseen spontaanisti sairastuvan, mutta vielä terveen hiiren suolistosta eristetyt valkosolut siirtävät autoimmuunidiabeteksen terveeseen eläimeen. Tämä on vahva osoitus siitä, että diabetesta aiheuttavat valkosolut löytyvät suoliston valkosolupopulaatiosta – ja voivat jopa syntyä siellä.

Myös tyypin 1 diabetekseen sairastuneilla lapsilla haiman saarekkeiden GAD-proteiinia kohtaan reagoivien valkosolujen pinnalla on suolistoon kotiutumista ohjaava reseptori. Lisäksi tyypin 1 diabetekseen menehtyneen lapsen haimasta eristetyt valkosolut sitoutuivat voimakkaasti limakalvon verisuonen seinämän soluihin.

Immuunivaste suolistosta

Ilmeisesti immuunivaste insuliinia kohtaan syntyy suoliston puolustusjärjestelmässä, kun lapset altistuvat äidinmaitokorvikkeiden lehmän insuliinille. Tämä korostaa suoliston puolustusjärjestelmän merkitystä insuliinia kohtaan syntyneen immuunivasteen säätelyssä. Diabetekseen sairastuvilla lapsilla suoliston puolustusjärjestelmän toiminnan häiriö voi selittää haitallisen immuunivasteen kehittymisen insuliinia kohtaan. Lapsilla, jotka kehittivät diabetekseen liittyviä autovasta-aineita, ravinnon insuliinia kohtaan syntyvä immuunivaste ei vaimentunut kuten lapsilla, joilla ei ollut merkkejä autovasta-aineista. On siten mahdollista, että poikkeavan immuunivasteen syntyminen lehmän maidon insuliinia kohtaan voisi selittää maitoon liitetyn diabetesriskin. Kansanterveyslaitoksen johtamassa FINDIA-tutkimuksessa selvitetään voidaanko diabetesta vähentää, kun imeväisikäisen ravinnosta poistetaan lehmänmaidon insuliini aikana, jolloin suoliston puolustusjärjestelmän kypsyminen on vielä kesken ja riski heikon sietokyvyn kehittymiselle on olemassa.

Heikko sietokyky valkuaisaineita kohtaan

Uusimmissa tutkimuksissa on havaittu diabetekseen sairastuneilla lapsilla merkkejä korostuneesta suoliston immuunijärjestelmän aktivaatiosta. Lapsilla esiintyy merkkejä heikosta sietokyvystä ravinnon valkuaisaineita kohtaan. Lisäksi diabetekseen sairastuneiden lasten suoliston koepalanäytteissä esiintyy runsaasti antigeeneja esitteleviä luokan II HLA-molekyylejä sekä sytokiineja, joita ei samassa määrin esiinny terveiden lasten suolinäytteissä. Näyttää siltä, että tyypin 1 diabetekseen liittyy suoliston puolustusjärjestelmän poikkeava aktivaatio, eikä se rajoitu lapsiin, joilla on diabeteksen ja keliakin yhteiset perinnölliset HLA-riskitekijät.

Suoliston limakalvo muodostaa sekä ravinnon imeytymiselle välttämättömän pinnan että tärkeän rajapinnan erilaisten mikrobien sekä puutteellisesti hajotettujen ravintoaineiden pääsylle elimistöön. Nämä limakalvon toiminnot kehittyvät vielä syntymän jälkeen, minkä vuoksi varhaislapsuudessa suolistoon vaikuttavilla ympäristötekijöillä voi olla erityisen suuri merkitys suoliston puolustusjärjestelmän toimintaan. Tyypin 1 diabeteksen esiintyminen on lisääntynyt moninkertaiseksi viimeisten vuosikymmenien aikana, ja Suomessa sen ilmaantuminen on jo pitkään ollut tavallisempaa kuin missään muualla maailmassa. Sota-aikojen jälkeen parantunut terveydenhuolto, tarttuvien tautien ehkäisy ja yleisen hygienian parantaminen ovat vähentäneet monien entisaikojen tautivitsausten leviämistä. Samalla ihmisen puolustusjärjestelmä on joutunut mukautumaan immunologisesti rauhallisempaan elämäntapaan, minkä seurauksena saatetaan reagoida ympäristön ärsykkeisiin poikkeavasti ja kehitetään kroonisia tulehdusreaktioita. Tämän niin sanotun hygieniahypoteesin mukaan allergiat ja autoimmuunitaudit aiheutuvat liian vähäisestä mikrobialtistuksesta. Patogeenisten ja suoliston normaaliflooran mikrobien todellisesta merkityksestä suoliston puolustusjärjestelmän terveelle toiminnalle on vielä vain vähän tutkittua tietoa. Tutkimuksessa selvitetään niitä tekijöitä, jotka vaikuttavat suoliston puolustusjärjestelmän säätelyyn ja voivat lisätä lasten riskiä sairastua diabetekseen. Tarkoituksena on kehittää uusia hoitomenetelmiä, joilla voidaan vaikuttaa suoliston puolustusjärjestelmän toimintaan ja siten ehkäistä tyypin 1 diabetekseen sairastumista.

Arno Hänninen ja Outi Vaarala, KTL, Mikrobiekologian ja tulehdustautien osasto, Molekyylilääketieteen osasto

Kirjallisuutta:
Vaarala O. The gut immune system and type 1 diabetes. Ann N Y Acad Sci. 958:39-46, 2002.

Hänninen A, Harrison LC. Gamma delta T cells as mediators of mucosal tolerance: the autoimmune diabetes model. Immunol. Rev. 173:109-119, 2000.

Scott FW, Cloutier EH, Kleemann R, et al. Potential mechanisms by which certain foods promote or inhibit the development of spontaneous diabetes in BB rats: dosage, timing, early effect on islet area, and switch in infiltrate from Th1 to Th2 cells. Diabetes 1997; 46: 589-598.

Hänninen A, Salmi M, Simell O, Jalkanen S. Mucosa-associated (beta 7-integrinhigh) lymphocytes accumulate early in the pancreas of NOD mice and show aberrant recirculation behavior. Diabetes 1996; 45:1173-1180.

Hänninen A, Jaakkola I, Jalkanen S. Mucosal addressin is required for the development of diabetes in nonobese diabetic mice. J Immunol 1998; 160: 6018-6025.

Paronen J, Klemetti P, Kantele JM, et al. Glutamate decarboxylase-reactive peripheral blood lymphocytes from patients with IDDM express gut-specific homing receptor a4b7-integrin. Diabetes 1997; 46:583-588.

Hänninen A, Salmi M, Simell O, Jalkanen S. Endothelial cell-binding properties of lymphocytes infiltrated into human diabetic pancreas. Implications for pathogenesis of IDDM. Diabetes 1993; 42:1656-1562.

Vaarala O, Knip M, Paronen J, Hämäläinen A-M, Muona P, Väätäinen M, Ilonen J, Simell O, Åkerblom HK. Cow’s milk formula feeding induces primary immunization to insulin in infants at genetic risk for type 1 diabetes. Diabetes 48: 1389-1394, 1999.

Paronen J, Knip M, Savilahti E, Virtanen SM, Ilonen J, Åkerblom HK, Vaarala O and the Finnish TRIGR Study Group. The effect of cow milk exposure and maternal type 1 diabetes on cellular and humoral immunization to dietary insulin in infants at genetic risk for type 1 diabetes. Diabetes 2000; 49; 1657-1665.

Westerholm-Ormio M, Vaarala O, Pihkala P, Ilonen J, Savilahti E. . Immunologic activity in the small intestinal mucosa of pediatric patients with type 1 diabetes. Diabetes 2003; 52:2287-2295.